三氧化二砷聯合維生素C為主化療方案治療老年復發/難治性多發性骨髓瘤33例

曾艷，韓紅，嚴毅進，陳慧，蔡文

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院血液科，武漢 430077；2.華中科技大學第一臨床學院，武漢 430022)

多發性骨髓瘤(multiple myoloma，MM)是漿細胞克隆性增殖的惡性血液系統腫瘤，好發于老年人，發病年齡多在50歲以上，40歲以下罕見，隨著年齡的增加，發病率逐漸增高。采用傳統化學藥物治療(化療)治療MM，不但緩解率低，且毒副作用大，往往難以長期維持，即使用新型腫瘤靶向藥物或干細胞移植也終難以避免耐藥及復發。1998年哈爾濱醫科大學首次報道應用三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)治療急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)取得成功，此后該藥還被用于治療MM、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)、慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)等惡性血液系統疾病，取得一定的療效，因其毒副作用輕微，故尤其適宜于老年惡性血液系統疾病患者。2012年3月—2016年5月，筆者應用ATO聯合其他針對MM不同發生、發展環節的藥物對患者進行個體化治療，取得增效減毒的良好效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 在華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院應用三氧化二砷為基礎化療方案治療的復發/難治性MM患者33例。所有患者符合中國MM診治指南(2015年修訂)中復發/進展MM標準[1]，其中男20例，女13例，年齡60～75歲，中位年齡67歲。隨訪至2017年2月。所有患者既往用MP(馬法蘭、潑尼松)、VAD(長春新堿、多柔比星、地塞米松)、VD(硼替佐米、地塞米松)等不同方案進行過正規治療，未緩解或緩解后復發，中位化療數為3次(2～5次)。

1.2治療方案 33例患者均采用三氧化二砷聯合維生素C為主的治療方案，4周為1個治療周期，三氧化二砷注射劑(北京雙鷺藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080664，規格：每支5 mg)用法為10～15 mg·d-1，d1-5，d8-12，靜脈滴注，維生素C注射劑(浙江瑞新藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H33020604，規格：每支0.5 g)，用法1.0 g·d-1，d1-5，d8-12，靜脈滴注。其中21例患者聯合沙利度胺治療(AVT)：沙利度胺片(常州制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H32026129，規格：每片25 mg)200 mg·d-1，po，至少4周。另外12例因沙利度胺無法耐受選用其他方案。7例患者聯合半量馬法蘭和潑尼松治療(AVMP)：馬法蘭(英國葛蘭素史克公司，規格：每片2 mg)4 mg·d-1，潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H33021207，規格：每片5 mg)30 mg·d-1，d1-7，po。5例患者聯合小劑量硼替佐米和地塞米松治療(AVBD)：小劑量硼替佐米注射劑(西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20120055，規格：每支3.5 mg)1.4 mg·d-1，地塞米松注射劑(湖北天藥藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H42020019，規格：每支5 mg)20 mg·d-1，靜脈推注，每周2次，用2周，間歇2周。

1.3療效及不良反應評價 ①治療反應：治療療效標準參照國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)統一的療效標準[2]進行評定。分為完全緩解(complete response，CP)，非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)，部分緩解(partial response，PR)，微小緩解(minimal response，MR)，疾病穩定(stable disease，SD)，疾病進展(progressive disease，PD)；②隨訪：自患者住院治療之日起進行隨訪，疾病進展后停止隨訪。無進展生存(progression free survival，PFS)時間(從確診之日至發生PD或死亡之日止，如果治療無效，則PFS時間為0)；③不良反應按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events，NCI CTCAE)進行分級評價。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0版統計軟件包進行統計學分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，用Logistic回歸分析來控制混雜因素，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料 根據Durie-Salmon(DS)分期體系[3]及修改的國際分期系統(revised inter staging system，R-ISS )[4]對患者進行分期，其基本情況見表1。

表1 33例多發性骨髓瘤患者臨床特征

2.2療效 所有患者均接受至少2個療程誘導化療，其中治療的總體緩解率(overall response rate，ORR)為63.7%，其中CR2例(6.1%)，VGPR 6例(18.2%)，PR 13例(39.4%)。MR 5例(15.2%)，臨床獲益率78.9%。R-ISS Ⅲ期(P=0.042)為影響化療緩解率的主要不良因素。存在高危Fish異常及染色體核型異常的患者ORR，明顯低于不存相關因素的患者，但差異無統計學意義(P=0.057，0.263)，需要增加患者例數進一步分析。見表2。

表2 影響患者療效的因素分析

2.3隨訪時間、治療周期及生存時間分析 患者的中位出現反應時間2個月(1～4個月)，中位PFS為11個月(3～21個月)，部分患者停藥后疾病進展，再次用藥，仍可出現反應。

對影響患者PFS的預后因素進行分析，包括性別、年齡、R-ISS分期、有無腎臟受損、有無染色體核型變異，有無高危Fish，前期治療選擇。結果顯示R-ISS分期(χ2=5.55，P=0.018)、染色體核型的異常(χ2=7.15，P=0.007)對PSF時間長短的影響，差異有統計學意義。見圖1，2。

2.4不良反應 三氧化二砷的主要毒性反應有乏力、食欲減退、惡心、下肢水腫、皮膚干燥、中性粒細胞減少、輕度肝功能異常等，治療期間給予以護肝、止吐、利尿、停藥、應用粒細胞集落刺激因子等處理后均未出現明顯的毒副表現，沒有出現3級以上的血液學和非血液學毒性反應。無一例發生嚴重感染如真菌、細菌、病毒。見表3。

圖1 修訂的國際分期系統(R-ISS)Ⅲ期與Ⅰ/Ⅱ的無進展生存曲線(P=0.018)

圖2 染色體核型正常與異常患者的無進展生存曲線(P=0.007)

3 討論

MM起病隱匿，多數患者繼發有骨折、感染、腎功能損傷，嚴重影響生活質量。傳統化療緩解率低，復發率高；新型腫瘤靶向藥物，硼替佐米價格昂貴且常規劑量毒副作用大，同時仍難以避免復發。而老年復發難治性MM由于發病年齡大，常合并多種基礎疾病，在治療的選擇上更加困難。需要尋找更為安全有效的治療方案用于老年MM患者的治療，延長疾病的緩解期和患者的生存期，提高患者生活質量。

表3 患者發生毒性反應的情況

研究表明，ATO可能通過多種機制發揮抗腫瘤效應，如：上調Beclin-1誘導骨髓瘤細胞自噬[5]；通過上調P16蛋白的表達，抑制腫瘤細胞增殖[6]；使SOCS-1基因去甲基化[7]，解除對JAK-STAT3信號通路的抑制作用[8]，促進細胞凋亡；下調多藥耐藥蛋白的表達；作用于骨髓基質細胞[9]，抑制腫瘤細胞的遷移和粘附；上調MM細胞NKG2D配體表達，增加其對NK細胞殺傷的敏感性[10]；對MM腫瘤干細胞發揮殺滅作用[11]。但實際上，單藥亞砷酸對于復發/難治性MM患者治療效果欠佳，有效率僅為30%[12]。王祥民等[13]應用亞砷酸聯合維生素C治療42例復發難治性多發性骨髓瘤有效率達到63%，明顯高于單藥治療。

目前，國內應用亞砷酸、維生素C聯合常規化療方案，或者免疫調節劑，治療復發難治性MM的文獻雖時有報道，但與新型腫瘤靶向藥物聯合方案筆者未見有關研究。筆者探討以減低劑量的三氧化二砷、維生素C為基礎，聯合小劑量化療，取得滿意的療效。臨床獲益率高，明顯改善患者生活質量。且整個治療過程中出現的毒性反應輕微，患者對該方案的依從性良好。本方案對傳統化療及新型靶向治療藥物耐藥的復發難治性MM患者也適用，且相對比較經濟。

本研究顯示，存在高危Fish異常及染色體核型異常的患者ORR明顯較低，雖然差異無統計學意義，但可能需要增加患者例數進一步驗證。而R-ISS分期與患者預后存在明顯相關性，對于Ⅲ期患者需要采取更加積極的治療方案，如新型的蛋白酶體抑制劑、烷化劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、單克隆抗體，甚至干細胞移植等進行治療。實驗顯示，染色體異常與患者PFS有直接相關性，可擴大樣本例數來明確與患者預后有直接相關因素的變異。

但是，由于本治療方案觀察的病例數量少，且遠期療效有待進一步隨訪，其最終結論有待通過增加病例數或大規模多中心臨床研究來明確其長期無病生存率和中位生存期與其他治療方案比較后的差異。

志謝：華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院血液病研究所宋善俊、鄒萍教授給予的悉心指導。