地佐辛聯合右美托咪定對乳腺癌根治術術后蘇醒質量、免疫功能的影響

趙俊錦，岳永猛，焦艷玲，譚興中，李東明

0 引言

乳腺癌為女性常見惡性腫瘤，惡性程度高，預后多不良，是危及機體生命安全的惡性腫瘤。目前其治療仍以手術為主，其中乳腺癌根治術的效果已得到臨床研究證實，能夠盡可能地清除病灶，減輕瘤負荷[1]。但手術創傷可引起應激反應，抑制免疫反應功能，影響機體循環系統及術后恢復[2]。相關研究報道，良好的麻醉模式可減輕應激損傷，如何在確保麻醉安全及質量基礎上減輕手術及藥物對機體的影響，是臨床麻醉研究的重要方向[3]。地佐辛為阿片受體混合激動藥，有良好的鎮靜及鎮痛作用[4]。右美托咪定是新型的高選擇性、高效的腎上腺素能受體激動劑，可起到鎮痛、鎮靜等作用，通過調節阻滯交感神經中樞興奮性，緩解機體應激反應，促進內環境穩定[5]。本研究旨在分析地佐辛聯合右美托咪定對乳腺癌根治術術后蘇醒質量、免疫功能的影響，為臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2015年5月至2018年5月收治的158例乳腺癌患者，納入標準[6]：經孕激素及雌激素受體、影像學特征、病理組織學檢查確診為Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌；心肝腎等臟器功能無明顯異常；預計生存期在6個月以上，卡氏評分>60分。排除標準：術前進行放化療；乳腺癌復發；合并其他惡性腫瘤；嚴重電解質紊亂、活動性結核；長時間應用鎮靜、鎮痛藥物；妊娠或者哺乳階段。將患者隨機分為對照組A(50例)、對照組B(65例)及研究組(43例)。對照組A年齡26～67歲，體重40～78 kg，TNM分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期22例。對照組B年齡28～65歲，體重42～75 kg，TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期30例。研究組年齡28～68歲，體重42～77 kg，TNM分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期19例。各組年齡、體重及TNM分期比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 方法 入室后開啟多功能監護儀常規監測心率、平均動脈壓、脈搏氧飽和度、心電圖等。建立上肢靜脈，肌肉注射0.02 mg/kg阿托品(江蘇漣水制藥有限公司，規格：1 ml∶0.5 mg，批號：150110)及0.1 g苯巴比妥鈉(哈藥集團三精制藥有限公司，規格：1 ml∶0.1 g，批號：140915)，30 min后進行麻醉。麻醉誘導：靜脈注射2 mg/kg丙泊酚(江蘇恩華藥業股份有限公司，規格：20 ml∶200 mg，批號：20140816)、3 μg/kg芬太尼(江蘇恩華藥業股份有限公司，規格：1 ml∶0.05 mg，批號：20141018)及0.1 mg/kg維庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，規格：4 mg/支，批號：20140812)，予以成功氣管插管后實施機械通氣。麻醉維持：持續輸注0.01～0.20 μg/(kg·min)瑞芬太尼，0.1 mg/(kg·h)順式阿曲庫銨(連云港英瑞生物制品有限公司，規格：5 mg，批號：20150112)，持續吸入1%～3%七氟醚(濟南銘澤醫藥科技有限公司，規格：250 mg/瓶，批號：20140610)，縫皮前停用七氟醚，術畢時停止泵注瑞芬太尼。對照組A麻醉誘導前30 min靜脈泵入0.5 μg/kg右美托咪定(15 min內泵注完畢)(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：1 ml∶0.1 mg)，再以0.4 μg/(kg·h)維持至術畢前15 min；對照組B術畢前30 min靜脈注射2.5 mg地佐辛(揚子江藥業集團有限公司，規格：1 ml∶5 mg，批號：20140620)；研究組給予地佐辛聯合右美托咪定，用法用量同對照組A及對照組B。三組術后均給予0.9%氯化鈉注射液+0.3 μg/(kg·d)芬太尼靜脈自控鎮痛，負荷劑量為1 ml，持續劑量為1 ml/h。記錄患者自主呼吸恢復時間(停藥至自主呼吸恢復時間)、蘇醒時間(停藥至準確回答簡答問題時間)及拔管時間(停藥至拔除氣管導管時間)，統計入室時及拔管后30 min心率及平均動脈壓，術后不良反應發生情況。

1.3 觀察指標 于拔管后即刻評估患者嗆咳評分(嗆咳次數超過10次計為5分，嗆咳5～10次計為4分，嗆咳3～4次計為3分，嗆咳1～2次計為2分，無嗆咳計為1分)、躁動評分(躁動、不合作，需外力進行制動計4分，無刺激時有躁動，無需外力制動計3分，吸痰時肢體有躁動計為2分，安靜、合作計1分)。拔管即刻及拔管后30 min進行視覺模擬評分(VAS)[7]：分數為0～10分，0分表示無痛；3分以下表示輕微疼痛，能夠耐受；4～6分表示疼痛已對睡眠產生影響，但能夠耐受；7～10分表示疼痛劇烈，無法耐受。

于術前及術后24 h采集患者空腹外周靜脈血2 ml，以血清分離機按3 000 r/min分離10 min，保留上清液待檢。予以流式細胞術檢測CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞水平。

2 結果

2.1 三組術后蘇醒質量比較 研究組嗆咳評分、躁動評分均低于對照組A及對照組B，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組A及對照組B嗆咳評分、躁動評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；三組自主呼吸恢復時間、蘇醒時間及拔管時間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者術后蘇醒質量比較

2.2 三組不同時間點VAS評分比較 拔管即刻，三組VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；拔管后30 min，三組VAS評分均上升，研究組低于對照組A組及對照組B組，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組A組及對照組B組VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3 三組不同時間點免疫功能比較 術前，三組免疫功能比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后24 h，三組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，CD8+均上升，研究組變化幅度更小，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組A及對照組B術后24 h免疫功能比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表3 三組患者不同時間點VAS評分比較(分)

表4 三組患者不同時間點免疫功能比較

2.4 三組不同時間點血流動力學比較 入室時，2組血流動力學比較差異無統計學意義(P>0.05)；拔管后30 min，研究組心率及平均動脈壓低于對照組A及對照組B(P<0.05)，對照組A及對照組B血流動力學比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者不同時間點血流動力學比較

2.5 三組不良反應比較 三組均有惡心嘔吐、寒戰及躁動發生，組間總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 三組患者不良反應比較(例,%)

3 討論

乳腺癌為婦科常見腫瘤，近年來，其發病率呈上升趨勢，明顯影響患者生命安全。近年來，隨著乳腺癌根治術的規范法與綜合療法的不斷完善，乳腺癌患者的病死率得到明顯控制[8]。但乳腺癌根治術對麻醉可控性的要求極高，既需保持一定的麻醉深度，又不影響患者術后蘇醒，相應增加麻醉要求。

地佐辛為苯嗎啡類衍生物，是阿片類受體拮抗及激動藥，主要激動分布在腦干、大腦及脊髓的κ受體，通過阻滯中樞神經沖動誘導有害刺激[9]。且可降低中樞神經興奮性，消除或者降低組織損傷后所致的中樞敏化，起到脊髓鎮痛作用，且有一定的鎮靜效應。相關研究報道，靜脈注射10 mg地佐辛的鎮痛作用類似于同等劑量的嗎啡，近年來已用于疼痛領域[10]。右美托咪定具有鎮痛、鎮靜等功效，其藥代動力學可控性強、且半衰期短[11]。其可通過激動突觸前膜的α2受體，抑制去甲腎上腺素的合成與釋放，影響機體外周和中樞神經系統活性，阻止疼痛信號傳導至腦部，且可結合腦干藍斑α2受體，終止疼痛信號轉導[12]。研究表明，地佐辛與右美托咪定在藥理學作用上有互補特性，小劑量聯合應用既能盡量避免不良反應，又可發揮藥理學特性[13-14]。

氣管拔管期間的嗆咳及蘇醒期躁動為全身麻醉的常見并發癥，可能是因麻醉藥物抑制中樞神經的程度差異，其相應的消退時間也不同，從而導致大腦高級中樞功能無法在同一時刻完全恢復，在疼痛及導管等刺激下出現躁動，影響術后蘇醒質量[15]。本研究結果顯示，地佐辛聯合右美托咪定組嗆咳評分、躁動評分較低，說明其可預防患者蘇醒期躁動，利于其平穩度過蘇醒期，提高術后蘇醒質量，這可能與二者聯合的鎮痛效果更好有關。但地佐辛聯合右美托咪定組自主呼吸恢復時間、蘇醒時間及拔管時間略有延遲，臨床應加強監護。

手術及疼痛等刺激可影響機體內環境穩定，引起程度不一的應激反應，適當的應激強度能夠減輕不良刺激對機體產生的損傷，但惡性腫瘤患者機體免疫應答反應下降，可進一步刺激機體免疫抑制因子的生成，加劇免疫受限，影響患者術后恢復及疾病轉歸[16]。T淋巴細胞亞群在機體細胞免疫反應中有重要作用，CD3+僅于T細胞表面分布，能夠參與T細胞的信號轉導，其水平可客觀反映外周血成熟T細胞的狀態。CD4+能夠促進增強細胞的免疫應答能力，避免免疫損傷的進一步發展，CD8+存在細胞毒性效應，可引起免疫抑制。機體正常狀態下CD4+/CD8+比值相對平衡、穩定，從而維持正常的免疫功能，其比值下降提示機體免疫受限。NK細胞活性高低能夠評估疾病轉歸及發展。分析本結果可見，患者術后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞較術前均有下降，CD8+有所上升，但地佐辛聯合右美托咪定組變化更小，說明其對乳腺癌根治術患者圍手術期免疫功能有一定的改善作用，可減輕免疫抑制。這可能是因為二者作為不同機制的鎮靜及鎮痛藥，分別作用于疼痛反射弧的不同位點，產生的鎮靜及鎮痛作用有協同效應，從而降低機體應激反應，保護免疫功能。同時，麻醉及手術等機械刺激可啟動機體交感-腎上腺系統，增加兒茶酚胺的釋放，導致血壓及心率改變。本研究發現，地佐辛聯合右美托咪定組循環系統指標變化幅度更小，說明其對機體循環系統有一定保護作用，可能與二者能夠發揮有效的交感抑制及中樞鎮靜作用有關。術后均有少數患者出現惡心嘔吐、寒戰及躁動等不適，但組間比較差異無統計學意義，提示其安全性高，并未增加患者痛苦。

綜上所述，地佐辛聯合右美托咪定能夠降低乳腺癌根治術患者的蘇醒期躁動程度，減輕免疫抑制及應激反應，但存在麻醉蘇醒延遲，臨床應加強對患者的監護。