大株紅景天注射液不良反應系統評價及Meta分析

馬九龍，陳亞丹，付秀娟，孫秀波，李 馨，李 鷗，王司允

0 引言

大株紅景天注射液成分為大株紅景天，其為景天科紅景天屬多年生草本植物，又名粗莖紅景天?，F代臨床及藥理學研究表明，紅景天屬植物主要化學成分有酪醇及其苷類、黃酮苷類、苯丙素類及萜類等[1]，具有明顯的抗炎、抗缺血、抗血小板、抗腫瘤、抗衰老、抗缺氧、抗輻射以及調節神經系統等作用[2-4]。隨著臨床應用增多，其存在不合理應用現象，臨床藥品不良反應(Adverse drug reaction，ADR)/藥品不良事件(Adverse drug event，ADE)也逐年增加。文獻研究顯示，雖然有關于大株紅景天注射液安全性的系統評價，但納入文獻質量參差不齊，且僅為定性分析[5]。本研究通過Meta分析結合系統評價對發表在核心期刊的關于大株紅景天注射液的研究進行定量及定性分析，并通過亞組分析對導致不良反應發生的可能因素進行探討，全面分析其不良反應發生情況，為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 ①公開發表的臨床隨機對照試驗(Randomized controlled trials,RCT)，干預措施為對照組給予常規治療或常規治療加用對癥治療藥物，試驗組是在對照組基礎上給予大株紅景天注射液10 ml，1次/d(通天玉圣藥業有限公司)；②描述性研究，包括不良反應主動監測、被動監測和病例報告等文獻，詳盡記錄了使用大株紅景天注射液后發生不良反應的患者基本情況、具體表現等；③發表在核心期刊的研究。

1.1.2 研究對象 大株紅景天注射液用藥患者。

1.2 排除標準 ①隨機對照試驗：試驗設計存在錯誤、缺陷，資料內容不詳的研究；治療組除大株紅景天注射液外還聯合使用其他具有明顯不良反應而無法判斷不良反應歸屬的研究。②描述性研究：未報告使用大株紅景天注射劑人數、所致不良反應例數、使用不當(如劑量過大、溶媒不適宜等)所致不良反應的研究；合并使用其他藥物，而無法判斷不良反應因果關系的研究。③未發表在核心期刊，重復發表的或同一作者發表的類似研究。

1.3 檢索策略 檢索中國知網數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、Cochrane圖書館等。檢索時限為2008年1月至2019年3月。中文檢索詞為“大株紅景天”；英文檢索詞為“Sofren injection”。

1.4 文獻篩選與數據提取 由兩2研究者獨立按照納入與排除標準進行文獻篩選，提取納入文獻數據，包括第一作者及發表年份、樣本量、患者年齡、原患疾病、干預措施、療程、不良反應發生例數等。2名研究員如意見不一致則由第3位研究者協助判斷。

1.5 文獻質量評價 隨機對照試驗采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0偏倚風險評價工具進行評價，共包括：①隨機序列產生；②分配隱藏；③對研究者和受試者施盲；④研究結局盲法評價；⑤結局數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。針對每篇納入文獻，對上述7項做出“Low risk”(低度偏倚)、“High risk”(高度偏倚)和“Unclear risk”(無充足的信息判定風險等級)的判斷。2名研究員獨立進行文獻質量評價，如意見不一致則由第3位研究者協助判斷。

1.6 統計學方法 隨機對照試驗采用RevMan 5.3.3軟件進行Meta分析。統計量使用相對危險度(RR)及95%CI為效應分析統計量。采用Z檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若P≥0.10，I2≤50%，認為各研究結果間無異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，認為各研究結果間存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并討論異質性來源，進行敏感性分析。發表偏倚采用倒漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息及質量評價 本研究初檢共得到951篇相關文獻，剔除重復文獻，剩余383篇文獻；閱讀文獻題目和摘要，排除動物實驗等研究，初篩后納入47篇文獻，進一步閱讀全文，依據文獻的納入和排除標準進行篩選，最終納入25篇[6-30]研究，其中21篇[6-26]RCT，共計2 317例患者，試驗組1 161例，對照組1 156例；4篇[27-29]描述性研究，其中1篇[27]為醫院非前瞻性集中監測研究(4 476例)，2篇[28-29]為被動監測研究(不良反應自發報告系統)(1 748例)，1篇[30]案例報道。納入RCT研究基本信息見表1。

表1 納入RCT研究基本信息

注：表中溶媒項1代表5%葡萄糖注射液250 ml，2代表0.9%氯化鈉注射液250 ml

2.2 納入研究質量評價 本研究納入的21篇RCT文獻中，采用隨機數字表法進行分組的文獻有9篇[6-7,11,14,16,18,20-21,23]，按照治療方法不同進行分組的文獻有2篇[8,17]，其余文獻均只報告隨機分組，未說明隨機序列生成的具體方法，但研究中試驗組與對照組基線可比。納入的所有研究未提及分配隱藏和盲法使用情況，所有研究在試驗期間均未報告脫落情況，沒有選擇性報告。通過文獻的風險偏倚評價結果認為文獻的總體質量較高，見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結果

假如蘇東坡說：“你那是什么癲狂，你是生性耿介，心直口快嘛！眼里揉不進沙子，我們大家都要向你學習，以你為榜樣……”米芾聽了受用，其他人即使不鼓掌，也說不出什么來。

2.3.1 不良反應發生率 大株紅景天注射液試驗組不良反應發生率(4.05%)略低于對照組(4.41%)，無異質性(P=0.46，I2=0%)，選用固定效應模型。由 Meta分析的森林圖(圖3)可知，雖然試驗組的不良反應發生率略低于對照組[RR=0.91，95%CI(0.63，1.32)，P=0.62]，但結果無統計學意義。

2.3.2 亞組分析 ①不同療程的亞組分析：按照大株紅景天注射液使用療程的不同，將研究分為≤10 d組(6篇)、>10 d且≤20 d組(10篇)和>20 d組(5篇)3個亞組。Meta分析結果顯示，各亞組均不存在異質性，選用固定效應模型，≤10 d組、>10 d且≤20 d組和>20 d組的Meta分析結果RR值(95%CI)分別為1.54(0.48，5.01)、0.72(0.45，1.14)、1.41(0.64，3.06)。經過Z檢驗，≤10 d組、>10 d且≤20 d組和>20 d組的試驗組和對照組不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

圖1 納入文獻的偏倚評價總結圖

圖2 納入文獻的偏倚評價圖

圖3 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖

②不同溶媒的亞組分析：按照大株紅景天注射液使用溶媒的不同，將明確說明溶媒使用情況的研究(15篇)分為5%葡萄糖注射液250 ml組(10篇)和0.9%氯化鈉注射液250 ml組(5篇)，Meta分析結果顯示，各亞組均不存在異質性，選用固定效應模型，5%葡萄糖注射液250 ml組和0.9%氯化鈉注射液250 ml組的Meta分析結果RR值(95%CI)分別為0.67(0.41，1.10)、1.61(0.81,3.21)。經過Z檢驗，兩組的試驗組和對照組不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3.3 發表偏倚 以不良反應發生率為指標繪制倒漏斗圖，結果顯示，倒漏斗圖上端各點未呈對稱性分布，有1項研究落于95%可信區間之外，可能存在發表偏倚，見圖4。

圖4 不良反應發生率的倒漏斗圖

2.4 描述性研究

2.4.1 主動監測 納入1篇醫院非前瞻性集中監測研究，共4 476例患者，用藥后發生ADR/ADE共 37例。除70～79歲年齡段，其他各年齡段ADR/ADE的發生率女性明顯高于男性(χ2= 0.79，P=0.02)；既往有過敏史者 ADR/ADE 發生率顯著高于無過敏史者；不良反應發生率為2.38%，主要表現為過敏性反應(占不良反應的83.33%)，其次為消化系統反應(占不良反應的12.23% )，所有不良反應經立即停藥及處理后均治愈；大株紅景天注射液相關的ADR/ADE未累及造血、凝血、肝腎功能及離子水平；使用0.9%氯化鈉注射液250 ml作為溶媒者ADR/ADE發生率為 0.80%，反而低于使用說明書推薦的5%葡萄糖注射液250 ml(1.39%)，但差異無統計學意義(χ2=0.30，P=0.58)。

2.4.2 被動監測 納入2篇不良反應自發呈報系統相關研究，共1 748例ADR/ADE病例報告。將納入統計分析的不良反應按患者性別及年齡分布、既往不良反應史、用藥劑量、ADR/ADE臨床表現和涉及系統器官、ADR/ADE轉歸等分別進行統計與分析。

2.4.4 既往不良反應史 1 748例報告中，無既往不良反應史1 051例(60.13%)，有不良反應史61例(3.49%)，信息不詳、缺失636例(36.38%)。無既往史者所占比例最大。

表2 納入研究患者性別與年齡分布(例)

2.4.5 用藥劑量 1 748例病例報告中，每次給藥劑量最小值是5 ml，最大值是250 ml，是推薦使用劑量的25倍，嚴重超出說明書中“1次10 ml”給藥劑量，超劑量使用51例(2.92%)。

2.4.6 ADR/ADE臨床表現、涉及系統器官 1 748例病例報告中，出現ADR/ADE 5 898次(每個ADR/ADE病例報告可能出現多種ADR/ADE)，主要不良反應表現有全身性損害(寒戰、發熱、畏寒、惡心、嘔吐、過敏反應、脈炎、出汗、注射部位反應、高熱、乏力、口干、過敏性休克、腫脹、抽搐、局部麻木、憋氣、蒼白、過敏性紫癜、紫癜、昏迷、靜脈炎)，皮膚及其附件損害(皮疹、瘙癢、潮紅、蕁麻疹、全身皮膚發紅、斑丘疹)，呼吸系統損害(胸悶、呼吸困難、呼吸急促、氣喘加重)，心血管系統損害(心悸、血壓升高、紫紺、血壓下降、房顫)，中樞及外周神經系統損害(頭暈、頭痛、疼痛、煩躁不安、驚厥)，泌尿系統損害(尿頻、膀胱出血)，胃腸系統損害等。嚴重ADR/ADE 68例，主要ADR/ADE臨床表現有寒戰、皮疹、高熱、發熱、瘙癢、血壓升高、過敏性休克、頭暈、心悸、驚厥、畏寒、紫紺、房顫、血壓下降、過敏性紫癜、呼吸困難等。

1 748例病例報告中，發生過敏反應63例(3.60%)，其中過敏樣反應55例(3.15%)，過敏性休克7例(0.40%)，過敏性紫癜2例(0.11%)，過敏反應患者多數用藥劑量在10 ml以內。

2.4.7 ADR/ADE轉歸 出現ADR/ADE后，有1 737例經停藥或對癥治療后好轉或治愈，未好轉8例(0.46%)，信息不詳者3例(0.17%)。

2.4.8 案例報道 納入1篇靜脈輸注大株紅景天注射液致過敏性休克的報道，認為在初次使用大株紅景天注射液時，應密切觀察患者生命體征，加強巡視，一旦出現過敏反應，及時停藥和對癥處理。

3 討論

3.1 大株紅景天注射液不良反應發生率 本研究顯示，通過Meta分析結合系統評價的研究方法，對納入的21篇RCT研究進行分析，對納入的4篇描述性研究進行評價。結果顯示，Meta分析中大株紅景天注射液試驗組不良反應發生率(4.05%)略低于對照組(4.41%)，差異無統計學意義(P>0.05)；醫院集中監測的4 476例患者中，大株紅景天注射液ADR/ADE發生率為0.83%，因此，認為其不良反應發生率較低。不良反應主要累及系統-器官損害為全身性損害，皮膚及其附件損害等。雖然不良反應發生率不高，發生不良反應的大多數患者經停藥或對癥治療后好轉或治愈，但過敏反應時有發生，醫院集中監測的4 476例患者中，發生ADR/ADE共 37例，過敏性反應例數占不良反應的83.33%；1 748例病例報告中，發生過敏反應63例(3.60%)。因此，在用藥期間應加強用藥監護，尤其是開始30 min，發現異常，立即停藥，進行對癥治療。

3.2 大株紅景天注射液臨床應用分析 大株紅景天注射液不良反應的發生可能與患者體質、不合理用藥等有關。大株紅景天注射液在適應證、配藥溶媒、用藥劑量等方面存在不規范使用現象[31]。

3.2.1 超說明書適應證 本研究發現超說明書適應證使用的現象，包括用于骨折和改善微循環/改善循環等。雖然有研究認為大株紅景天注射液聯合化療治療乳腺癌能改善患者細胞免疫水平[32]，但仍應避免超說明書使用。

3.2.2 溶媒的選擇 中藥注射劑與稀釋溶媒混合后，不溶性微粒是兩者的加和，混合后離子狀態、pH環境等發生變化，也會產生新的微粒，溶媒的選擇也十分重要[33]。不同溶媒(5%葡萄糖注射液250 ml組和0.9%氯化鈉注射液250 ml組)的亞組分析顯示，試驗組和對照組不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。周芬等[34]研究顯示，建議大株紅景天注射液選用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液做溶媒，不推薦果糖注射液、木糖醇氯化鈉注射液做溶媒。雖然說明書只推薦了大株紅景天注射液用5%葡萄糖注射液做溶媒，但醫院集中監測結果發現，0.9%氯化鈉注射液作為溶媒的ADR/ADE發生率反而略低于使用說明書推薦的5%葡萄糖注射液者(差異無統計學意義)，可能為糖代謝異常患者用藥提供參考。

3.2.3 超說明書用藥劑量 大株紅景天注射液說明書用法用量規定“1次10 ml，1日1次”，但本研究發現，有51例超劑量使用大株紅景天注射液；多數過敏反應患者用藥劑量在10 ml以內。

3.3 研究設計類型分析 隨機對照試驗能夠評估藥品和不良反應之間的因果關系，但由于其通常在很短的周期完成，且樣本量較小，可能無法發現罕見的或長期觀察才出現的不良反應。描述性研究(包括主動監測、被動監測及案例報道等)能夠通過描述與藥品有關不良反應的時間、人群等方面的基本分布特征，建立藥品不良反應因果關系假設。醫院集中主動監測能夠對醫院發生的藥品不良反應及藥物利用情況進行詳細記錄，分析得到藥品不良反應的發生情況，能反映一定范圍內藥物不良反應發生率，但數據代表性較差，缺乏連續性；不良反應監測和病例報告屬于被動監測，監測范圍廣，參與人員多，不受時間和空間限制，但得不到不良反應發生率，可能存在信息偏倚。本研究中無隊列研究和病例對照研究，前瞻性隊列研究在Ⅳ期臨床試驗的安全性評價中是確定服用新藥與不良反應的發生結局因果關系的最佳設計，病例對照研究常用于評價罕見或者需要長時間才能發生的不良反應[35]。

本研究除了通過Meta進行定量分析外，還通過流行病學常用的描述性研究方法進行多方面多角度研究，雖然不良反應Meta分析結果多為陰性結果，但結合描述性研究定性分析的結果，能夠為臨床用藥避免不良反應發生及合理用藥提供依據,對于糖代謝異?；颊呖梢詤⒖际褂?.9%氯化鈉注射液做溶媒。雖然本研究納入的均為發表在核心期刊的文獻，但仍存在樣本量小，不良反應歸屬以及藥物之間的相互作用難以判斷的問題，還需要大樣本、高質量的臨床研究來進一步驗證。