絕經后女性肌少癥

常建英 黃蓓 蔣鐵建

中南大學湘雅醫院內分泌科，湖南 長沙 410078

肌少癥(sarcopenia)最早由1989年美國塔夫茨大學教授Irwin Rosenberg首次提出[1]，是一種與衰老有關的肌肉退行性萎縮，隨著人們對肌少癥的深入研究，2010年歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)根據肌少癥的病因，將其分類為原發性肌少癥和繼發性肌少癥[2]，繼發性肌少癥與營養、疾病、活動等相關，而原發性肌少癥排除其他外在因素，主要與年齡有關。2011年國際肌少癥工作組(International Working Group on Sarcopenia，IWGS)也公布了新共識，將肌少癥定義為：“與增齡相關的進行性、全身肌量減少和/或肌強度下降或肌肉生理功能減退”[3]。肌少癥是環境和遺傳因素共同作用的復雜疾病，多種風險因素和機制參與其發生，其發病機制主要涉及遺傳以及營養因素、運動減少、神經肌肉功能減弱、肌細胞凋亡、增齡相關激素變化等[4]，其中與增齡相關的激素包括：胰島素、雌激素、雄激素、生長激素和糖皮質激素等[5-7]，其變化參與肌少癥的發病。而且肌少癥可能還具有性別依賴性，老年女性比老年男性肌少癥患病率高[8]，除了女性本身基礎肌肉質量偏低外，可能還與女性絕經性激素的變化有關，本文主要就肌少癥的診斷切點、篩查方法及絕經后激素變化和增齡與肌少癥的關系進行綜述。

1 肌少癥的診斷切點及篩查方法

肌少癥研究起步較晚，并且病因復雜，目前國際上尚無統一的診斷標準，EWGSOP[2]，IWGS[3]，亞洲肌少癥工作組(AsianWorking Group for Sarcopenia，AWGS)[9]，以及美國國立衛生研究院基金會(Foundation for the National Institutes of Health，FNIH)[10]相繼公布了肌少癥診治共識，并制定了診斷切點(詳見表1)。EWGSOP提出建議使用低肌肉質量和低肌肉功能(力量或性能)來診斷肌少癥，該共識指出使用這兩個診斷指標的基本原理為：肌肉力量不僅僅取決于肌肉質量，肌肉力量和肌肉質量之間的關系不是線性的，因此僅僅根據肌肉質量來定義肌少癥太狹隘，并且可能局限肌少癥的臨床意義，強調肌少癥的篩查指標包括肌肉質量、肌肉功能(身體活動能力和肌肉力量強度)兩個方面。2012年美國FNIH[10]評估了美國社區老年人肌少癥的研究數據，重新制定了肌少癥的肌肉力量減弱和肌肉量減低的診斷切點。不同檢測方法肌少癥患病率不同，一項35個研究的薈萃分析結果顯示雙能X射線吸收法(dual X-ray absorptiometry，DXA)測量，男性患病率為7%～9%，女性患病率為6%～11%；生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)，男性的患病率范圍為7%～19%，女性為9%～19%[11]。目前常用的肌少癥篩查方法總結如下。

肌肉質量的測定目前有多種方法可以測量肌肉質量，DXA是目前公認的評估肌肉質量的技術，此外超聲、CT、磁共振、PET等成像技術也是評估肌少癥患者肌肉質量的有效方法。EWGSOP、IWGS、FNIH等[12]肌少癥診斷共識均提及采用DXA檢測肌肉質量，DXA是分子水平分析身體成分的檢測方法，可檢測身體特定區域的脂肪質量，肌肉質量和骨密度，具有可行性、準確性，輻射量低等優勢。BIA通過向體內引入小量交流電，計算電流在體內肌肉水中的傳導及阻抗信息，進而推算出體內肌肉含量，具有價格低廉、操作簡單、重復性好和便于攜帶等特點，可作為DXA的替代選擇，但具有精確度差的局限性。CT檢查可通過三維成像技術測量肌肉橫截面積，進行肌肉體積評估，反映肌肉功能的強弱，CT可以實現肌肉的精準分割，是公認的測量肌肉定量的金標準，但其檢查成本及輻射劑量限制了其在肌少癥社區篩查中的廣泛應用，主要應用是作為金標準來校準其他方法[13]。磁共振具有CT的優點，且無放射損害，因對不同組織分子性質具有高對比性，是目前評估肌肉質量最準確的方法，肌少癥表現為肌肉內脂肪浸潤，磁共振可用于測量肌肉脂肪化程度，但是核磁共振成像常受限于設備和成本，不適用常規篩查以及動態評估。

肌肉功能測定包括身體活動能力和肌肉力量強度兩個方面，評估肌肉功能的方法有很多，最常用的包括簡易機體功能評估法、日常步速評估法、計時起走測試以及爬樓試驗、膝伸肌力、簡易體能狀況量表等[14-15]。6 m步速測定是評估身體活動能力的有效方法，而握力測試簡單易行且廉價，可重復性好，與肌力相關性也較好，是評估肌肉力量的有效方法，但握力檢查并不能完全反映全身整體肌肉功能情況，而且還應排除類風濕性關節炎、骨關節炎或腕管綜合征等疾病因素的影響，因而握力測試及其結果應綜合其他評估結果進行分析。膝伸肌力檢測也被廣泛用于肌肉力量的評估，并且在虛弱的老年受試者中顯示是可行性的，但是這種方法的參考數據是有限的。

肌少癥診斷流程由于肌少癥研究起步晚，目前尚無統一的篩查流程，結合國內外的相關研究[2-3, 9]，中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會2016年制定的《肌少癥共識》[4]建議篩查與評估步驟總結如下：首先步速測定，若步速≤0.8 m/s，下一步測肌肉質量，若肌肉質量正常，排除肌少癥，若肌肉質量減低，診斷為肌少癥；若步速大于0.8 m/s，下一步評估握力，靜息狀態下，若優勢手握力正常(男性握力> 25 kg，女性握力>18 kg)，排除肌少癥，若握力低于正常值，則測肌肉質量，若肌肉質量正常，排除肌少癥，若肌肉質量減低，診斷為肌少癥。步速和握力是最常用的評估肌肉力量及身體活動能力的方法，但可能受骨關節疾病(如腰椎間盤突出癥、類風濕性關節炎等)和體位等影響，肌肉質量測量方法首選DXA，也可根據實際情況選擇使用BIA、MRI、CT等。

表1 男性和女性肌少癥診斷切點的建議Table 1 Recommendations for cut-off points for sarcopenia in men and women

注：SM(skeletal muscle mass)，四肢骨骼肌質量；SMI(skeletal muscle mass index)，骨骼肌質量指數；BMI(body mass index)，體質量指數；ALM(appendicular less mass)，四肢瘦體重。

2 絕經后性激素水平的變化對肌少癥的影響

肌少癥的病因復雜，患病率高，老年絕經后女性是高危人群，中國社區60歲以上老年人群肌少癥患病率為9.3%，其中男性為6.4%，女性為11.5%[16]，60及60歲以上的巴西人的肌少癥總體患病率為17.0%，男性患病率為12.0%，而女性患病率則高達為20.0%[17]，Baumgartne等[18]發現墨西哥老年人群的肌少癥患病率在絕經后女性(<70歲)中約為23.6%，而男性(<70歲)為15.4%。隨著年齡的增長，性腺功能逐漸減退，尤其是女性絕經后由于卵巢功能的衰退，卵巢分泌的性激素減少，多項研究已證實雌激素對骨骼肌肉系統、心血管系統[19]、神經免疫系統[20]等有重要影響。探討絕經后性激素和增齡對肌肉組織的變化及其對女性肌少癥的影響有助于臨床干預，現歸納總結如下。

肌肉質量女性30歲左右達到高峰，50歲以后逐漸下降，絕經后每年下降0.6%，絕經后最初3年下降最快[21-22]。肌肉組織受多種內分泌激素影響，其中雌激素和睪酮在其合成代謝中具有重要作用，研究顯示睪酮水平隨年齡的增長而逐漸降低，但在絕經后降低緩慢，對絕經后肌肉質量的影響不大[23]，一項關于肌少癥防治的薈萃分析[24]顯示老年人補充雄激素對肌肉質量無明顯改善。絕經后女性肌肉質量的降低與雌激素水平降低有關，雌激素對肌肉組織具有直接作用，肌肉細胞膜、細胞質、細胞核上均有雌激素受體[20, 25]，通過IGF-1、Akt、mTOR[26]等途徑介導合成蛋白質。動物實驗中發現雌激素通過介導炎癥及衛星細胞增殖在骨骼肌修復和再生中起重要作用[27]。雌激素水平下降影響蛋白質合成，導致肌肉質量降低。炎癥和氧化應激促進分解代謝，一項橫斷面研究顯示絕經早期肌肉質量減少與氧化應激增加有關[28]，低濃度的E2作用于雌激素受體可刺激細胞產生TNF、IL-1β[20]等炎癥因子，已知IL-1β、TNF-α和IL-6[29]等在肌少癥的發病機制中發揮作用。絕經后女性肌肉組織相關的轉錄表達也發生明顯改變，比如蛋白水解、線粒體功能、能量代謝等，其變化參與肌少癥發病[30]。近幾年也有關于肌肉組織中性激素水平與肌肉質量的研究[31]，發現肌肉組織中雌激素濃度與肌肉質量及功能相關，但Baumgartner等[32]研究發現65歲以上老年女性雌激素水平與肌肉質量及力量無關，目前絕經后激素水平變化與肌少癥的關系尚有爭議，需要進一步的研究。

肌肉組織成分骨骼肌纖維有Ⅰ型纖維和Ⅱ型纖維，根據肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain，MYH)基因表達的不同，Ⅱ型纖維又分為ⅡA、ⅡX、ⅡB型纖維[33]，在人體的骨骼肌中，多種肌纖維類型通?；旌显趩蝹€肌肉群中，不同的肌肉群具有不同比例的纖維類型，Ⅰ型纖維為慢纖維，在絕經后無明顯變化，而Ⅱ型纖維又稱為快纖維，在絕經后顯著減少，與MYH2(ⅡA型)和MYH1(ⅡX型)的基因表達降低相關，導致肌少癥。老年人比年輕人Ⅱ型纖維減少18%，每根纖維的毛細血管數量減少23%[34]。髖部骨折的老年女性Ⅱ型纖維比老年健康女性及年輕健康女性顯著萎縮，肌少癥與Ⅱ型肌纖維萎縮有關[35-36]，易造成骨折。30歲以后肌纖維開始減少，與肌肉質量減少的時間相同。絕經后女性肌肉組織成分也發生變化，多項研究顯示65～80歲的女性每單位肌肉橫截面積的非收縮肌肉組織量(如肌內脂肪)是年輕女性的兩倍，這與女性絕經后雌激素水平降低，脂肪區域分布特異性降低有關[37-38]，目前對于肌肉組織成分的變化與絕經關系的研究很少，需要進一步更深細致的研究。

肌肉功能肌肉功能表現在多方面，包括穩定性、靈活性、平衡性、肌肉耐力等，這些功能的正常發揮與肌肉力量密切相關，而隨著年齡的增長，肌肉力量逐漸下降。50歲以后女性握力及膝伸肌力明顯下降[39]。多項研究已證實肌肉力量同肌肉質量一樣，在女性絕經后迅速降低，Samson等[40]報道55歲以后女性肌肉力量比男性下降迅速，55歲以后男性握力及膝伸肌力下降分別為23%和17.4%，女性則高達40.2%和28%。骨骼與肌肉系統共同維持老年人正常的運動功能，絕經后雌激素水平不僅影響肌肉質量，與老年人骨質疏松癥也密切相關，雌激素水平與腰椎、髖部的BMD值和T值呈正相關，雌激素水平降低是絕經后女性骨質疏松癥的病因之一。絕經后雌激素水平降低，主要與卵巢分泌雌激素減少有關，另外部分與腎上腺分泌的睪酮芳香化轉化形成減少有關，Liu等[41]研究發現芳香化酶低的中國絕經后女性比對照組絕經后骨質疏松癥(PMOP)患病率高，認為雌二醇(E2)/睪酮(T)可作為PMOP的臨床監測指標。

3 絕經后女性肌少癥治療

肌少癥的主要防治措施包括營養療法、運動療法和藥物治療等。老年人肌肉質量下降與蛋白質代謝有關，絕經后女性肌肉蛋白質分解代謝大于合成代謝，肌肉細胞合成代謝抵抗性增加[24]，攝入足夠的蛋白質是維持肌肉蛋白質合成及提高肌肉質量的基本條件，可以增加老年女性肌肉質量及血IGF-1水平，促進肌肉骨骼健康[42]。一項387例的橫斷面調查發現高蛋白攝入組的老年女性較低蛋白攝入組的上下肢活動能力強[43]。肉類含有人體必需氨基酸及豐富的生物活性化合物，如肌酸、肉堿、共軛亞油酸等，可以改善肌肉質量，其中亮氨酸可以上調mTOR信號，增加蛋白質合成，改善絕經后女性肌少癥[25]。合理補充膳食營養有利于改善肌肉質量，但過多的能量攝入不僅不會改善肌少癥，反而會引起脂肪沉積。一項64個研究的薈萃分析建議每周食用5次肉類，每次113 g(220kcal，30 g蛋白質)，可以有效改善蛋白質合成代謝抗性，提高肌肉質量[44]。

多項研究已證實運動與膳食營養協同對于提高絕經后女性肌肉質量，改善肌肉功能具有重要意義。單純補充必須氨基酸能提高肌肉質量，但對改善肌肉力量效果不明顯。運動在維持肌肉功能中起重要作用，老年人長期臥床及制動易導致肌肉萎縮，即使行走相對減少(每日步數減少)也會導致肌肉質量及力量顯著減少，增加肌少癥患病風險[45]。韓國一項研究發現老年人跌倒的首位原因是近五年活動減少[46]。阻抗運動可以增加Ⅱ型肌肉纖維面積，改善肌肉功能[45]。一項系統性綜述顯示蛋白質、運動、維生素D以及鈣劑的合理補充可以改善絕經后女性骨骼肌肉健康[47]。膳食營養與運動結合在絕經后女性肌少癥的防治及改善肌肉功能方面意義重大，但肌少癥的病因復雜，具體防治措施需要更深一步的研究。

目前還沒有以肌少癥為適應證的藥物，臨床上治療其他疾病的部分藥物可能使肌肉獲益，進而擴展用于肌少癥。包括同化激素、血管緊張素轉換酶抑制劑、β腎上腺能受體興奮劑、生長激素等。而針對絕經后女性肌少癥的藥物治療，多項研究發現性激素替代治療可以改善絕經后女性肌肉質量，增強阻抗運動后的蛋白質合成。性激素替代治療可以改善絕經后女性肌肉組織的轉錄表達，影響IGF-1和IL-6信號傳導，改善胰島素敏感性[30, 48]，也可以通過調節肌細胞骨架結構及細胞外基質、能量代謝等途徑改善絕經后女性肌肉質量及功能[49]。Sorensen等[48]研究發現為期3個月的雌孕激素周期替代療法與對照組相比可以增加絕經后女性肌肉質量(+347 g vs-996 g，P<0.01)，減少脂肪質量(-400 g vs +836 g，P=0.06)。Phillips等[50]研究發現激素替代治療可以改善肌肉質量。但Hansen等[51]研究發現絕經后女性補充20 mg為期64周的雌激素(雌二醇植入劑)，肌肉質量無明顯增加，但能使脂肪質量減少，骨密度增加。一項167例的隨機對照研究顯示低劑量的雌激素(0.25 mg，17β-雌二醇)替代治療3年后絕經后女性的肌肉質量未見明顯變化[52]，考慮可能與雌激素劑量偏低有關，因此目前性激素替代治療用于防治肌少癥尚有一定爭議，需要更多循證醫學的證據和進一步的研究。

4 小結

肌少癥在老年人中患病率高，絕經后女性又是肌少癥的高發人群，易導致跌倒、骨折，增加住院風險，影響多種疾病的預后。絕經是女性無法避免的生理過程，雌激素水平降低影響骨骼肌肉系統，絕經后女性肌肉組織在肌肉質量、組成成分、肌肉功能等方面發生變化與肌少癥密切相關，研究絕經對肌肉組織的影響機制，對絕經后女性肌少癥的防治具有重要意義，但目前肌少癥的研究還處于探索階段，絕經后激素變化和增齡與肌少癥的關系還有許多未知數，需要更深一步的研究。