HER2陽性早期乳腺癌患者的預后分析

歐開萍，羅揚，呂劍虹，桑蝶，劉維麗，張金濤，周華，蔡有菊

1北京市朝陽區三環腫瘤醫院內科，北京100122

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，北京100021

約20%的乳腺癌存在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因的擴增或過表達，HER2陽性早期乳腺癌患者術后易發生復發和轉移，生存期較短[1]。曲妥珠單抗是一種重組脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）衍生的人源化克單隆抗體，可選擇性地作用于HER2的胞外域，不但可以抑制HER2陽性腫瘤細胞內酪氨酸激酶的活性，從而抑制HER2陽性腫瘤細胞的增殖和存活，還能夠介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用[2]。多項大型研究結果顯示，HER2陽性早期乳腺癌患者術后接受曲妥珠單抗治療能夠使復發風險降低23%～40%，死亡風險降低24%～37%[3-5]。盡管曲妥珠單抗顯著改善了HER2陽性早期乳腺癌患者的預后，但仍有部分患者不可避免地出現了復發和轉移。隨著拉帕替尼、帕妥珠單抗、來那替尼等抗HER2藥物的廣泛應用，聯合靶向治療（如曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗）在提高治療效果的同時也增加了治療費用和不良反應[6]，因此，探索HER2陽性早期乳腺癌患者預后不良的影響因素對于高危復發風險患者的篩查和診斷具有重要的意義。本研究對121例接受曲妥珠單抗輔助治療1年的HER2陽性早期乳腺癌患者的臨床特征與HER2陽性早期乳腺癌發生復發和轉移的關系進行了分析，并進行預后指數評分，探討了HER2陽性早期乳腺癌患者預后的影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2016年5月于中國醫學科學院腫瘤醫院借床病房（北京市朝陽區三環腫瘤醫院）收治的HER2陽性早期乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：①經中國醫學科學院腫瘤醫院的病理科醫師診斷，HER2陽性定義為免疫組織化學染色結果顯示HER2（+++）或熒光原位雜交證實存在HER2基因擴增；②患者均為女性；③接受了1年的曲妥珠單抗靶向治療。排除標準：①合并第二原發腫瘤；②合并嚴重的心、肝、腎功能不全；③術前影像學檢查結果提示存在遠處可疑轉移；④臨床資料不完整。根據納入和排除標準，本研究共納入121例HER2陽性早期乳腺癌患者，患者的年齡為24～65歲，中位年齡為48歲；病理類型均為非特殊型浸潤性癌；38例患者接受了前哨淋巴結活檢，前哨淋巴結活檢個數為1～10個（中位數為4個）；83例患者行改良根治術，腋窩淋巴結清掃個數為5～81個（中位數為23個）；參照第7版美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌分期標準[7]進行分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期37例（ⅡA期25例，ⅡB期12例），Ⅲ期51例（ⅢA期15例，ⅢB期20例，ⅢC期16例）。

1.2 治療方法

所有患者均接受了手術治療，其中，25例患者接受了保乳術聯合前哨淋巴結活檢術，13例患者接受了單純切除術聯合前哨淋巴結活檢術，83例患者接受了改良根治術。121例HER2陽性早期乳腺癌患者中，76例患者接受了術后放療，包括15例行保乳術患者、10例保乳術合并腋窩淋巴結轉移患者、1例腫瘤分期為T3期患者、2例改良根治術后腫瘤分期為T3期同時合并腋窩淋巴結轉移數目≥4個的患者、22例腋窩淋巴結轉移數目≥4個的患者，26例腋窩淋巴結轉移數目為1～3個同時合并其他不良因素（如脈管瘤栓、神經侵犯）的患者。121例HER2陽性早期乳腺癌患者均接受了術后輔助化療和術后輔助曲妥珠單抗治療，治療時間為1年；其中，107例患者接受了術后輔助化療同期曲妥珠單抗治療（化療方案：60例患者接受了環磷酰胺聯合表柔比星序貫紫杉醇治療，45例患者接受了多西他賽聯合卡鉑治療，2例患者接受了紫杉醇單藥治療），14例患者接受了術后輔助化療序貫曲妥珠單抗治療（化療方案：9例患者接受了表柔比星聯合紫杉醇治療，4例患者接受了多西他賽聯合環磷酰胺聯合表柔比星治療，1例患者接受了環磷酰胺聯合表柔比星治療）。66例雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性的HER2陽性早期乳腺癌患者接受了輔助內分泌治療（包括21例患者接受他莫昔芬治療，13例患者接受卵巢功能抑制治療聯合他莫昔芬治療，17例患者接受卵巢功能抑制治療聯合芳香化酶抑制劑治療，15例患者接受芳香化酶抑制劑治療）。

1.3 隨訪

通過門診、住院復查及電話的方式對全部患者進行了隨訪，隨訪內容包括患者的局部復發、遠處轉移和死亡情況。末次隨訪時間為2018年9月1日，中位隨訪時間為51個月（10～66個月）。無病生存（disease-free survival，DFS）時間定義為自乳腺原發性腫瘤手術日期起至首次出現疾病復發或轉移的時間。無遠處轉移生存（distant disease-free survival，DDFS）時間定義為自乳腺原發性腫瘤手術日期起至首次出現遠處轉移（不包括局部復發）的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 復發、轉移及生存情況

121例HER2陽性早期乳腺癌患者中無失訪病例，通過隨訪發現，共有2例患者出現局部復發，22例患者發生遠處轉移，其中，12例發生轉移的患者在隨訪過程中死亡。首發遠處轉移的部位為骨轉移（7例）、肝轉移（6例）、淋巴結轉移（5例）和肺轉移（4例）。121例HER2陽性早期乳腺癌患者的DFS率、DDFS率分別為80.2%（97/121）、81.8%（99/121）。

2.2 HER 2陽性早期乳腺癌患者預后影響因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，年齡≤35歲、組織學分級為Ⅲ級、腫瘤最大徑＞2 cm、腋窩淋巴結轉移陽性的HER2陽性早期乳腺癌患者的DFS率均低于年齡＞35歲、組織學分級為Ⅰ～Ⅱ級、腫瘤最大徑≤2 cm、腋窩淋巴結轉移陰性的患者，差異均有統計學意義（χ2=14.619、4.006、4.408、6.829，P＜0.05）；不同神經侵犯情況、脈管瘤栓情況、ER/PR狀態、Ki-67陽性細胞比例的HER2陽性早期乳腺癌患者的DFS率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。單因素分析結果顯示，年齡≤35歲、腋窩淋巴結轉移陽性的HER2陽性早期乳腺癌患者的DDFS率均低于年齡＞35歲、腋窩淋巴結轉移陰性的患者，差異均有統計學意義（χ2=11.428、4.952，P＜0.05）；不同神經侵犯情況、脈管瘤栓情況、組織學分級、ER/PR狀態、Ki-67陽性細胞比例、腫瘤最大徑的HER2陽性早期乳腺癌患者的DDFS率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 121例HER 2陽性早期乳腺癌患者預后影響因素的單因素分析

2.3 HER 2陽性早期乳腺癌患者預后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的變量（年齡、組織學分級、腫瘤最大徑和腋窩淋巴結轉移情況）納入Cox比例風險回歸模型中進行多因素分析，結果顯示，年齡≤35歲和組織學分級為Ⅲ級是HER2陽性早期乳腺癌患者DFS率低的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

表2 121例HER 2陽性早期乳腺癌患者DFS影響因素的多因素分析

2.4 不同復發風險HER 2陽性早期乳腺癌患者的DFS情況

根據單因素分析結果，將存在不良因素（年齡≤35歲、組織學分級為Ⅲ級、腫瘤最大徑＞2 cm、腋窩淋巴結轉移陽性）的HER2陽性早期乳腺癌患者均定義為1分，將年齡＞35歲、組織學分級為Ⅰ～Ⅱ級、腫瘤最大徑≤2 cm、腋窩淋巴結轉移陰性的HER2陽性早期乳腺癌患者定義為0分，對每例患者按照其存在的不良因素數量分別進行復發風險評分，并進行進一步的分組：0～1分為低風險組（n=46），2分為中風險組（n=45），3～4分為高風險組（n=30），低風險組、中風險組和高風險組分別有3例、7例和14例患者出現了復發或轉移。隨訪期間，低風險組、中風險組和高風險組患者的DFS率分別為93.5%、84.4%和53.3%，組間比較，差異有統計學意義（χ2=20.223，P＜0.01）（圖1）。

圖1 低風險組（n=46）、中風險組（n=45）和高風險組（n=30）HER 2陽性早期乳腺癌患者的DFS曲線

3 討論

HER2陽性早期乳腺癌患者術后容易出現復發和轉移，惡性程度較其他乳腺癌高，患者預后較差。有研究報道，即使是腋窩淋巴結轉移陰性、腫瘤直徑≤2 cm的HER2陽性早期乳腺癌，其發生遠處轉移的風險仍可達到20%～30%[8]。曲妥珠單抗能夠改善此部分患者的預后。2008年12月31日，曲妥珠單抗被國家食品藥品監督管理局（the State Food and Drug Administration，SFDA）批準用于HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療。

《2015年St Gallen早期乳腺癌國際專家共識》指出，除了術后腋窩淋巴結轉移陰性且腫瘤最大徑＜0.5 cm（T1a）的早期乳腺癌合并激素受體陰性等高危因素患者是否需要進行抗HER2治療仍存在爭議外，其他的HER2陽性早期乳腺癌患者均可從抗HER2治療中獲益[2]。NSABP B-31和NCCTG N9831試驗聯合分析的結果顯示，接受化療聯合曲妥珠單抗輔助治療的患者，其10年DFS率和總生存（overall survival，OS）率分別為73.7%和84.0%，即接受了化療聯合1年的曲妥珠單抗治療后，仍有部分患者不可避免地出現復發和轉移[3]。APHINITY研究結果顯示，在曲妥珠單抗的基礎上聯合帕妥珠單抗可以進一步降低高危患者（腋窩淋巴結轉移陽性或激素受體陰性）的復發、轉移風險[9]。雖然患者對曲妥珠單抗的耐受性良好，卻增加了患者發生充血性心力衰竭的風險。研究顯示，接受了1年的曲妥珠單抗輔助治療后，約2.5%的HER2陽性早期乳腺癌患者發生了嚴重充血性心力衰竭，而僅有0.4%的接受6個月曲妥珠單抗輔助治療的HER2陽性早期乳腺癌患者發生了嚴重充血性心力衰竭（相對風險比為5.11）[10]。鑒于曲妥珠單抗具有心臟毒性，陸續有研究探索了縮短曲妥珠單抗療程的可行性，但均未證實縮短曲妥珠單抗療程的非劣效性[11-13]，然而對于腋窩淋巴結轉移陰性的低危HER2陽性早期乳腺癌患者，通過減少化療藥物的使用以減少不良反應的發生的可行性已經得到了認可[14]。因此，深入分析接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性早期乳腺癌患者預后的影響因素，根據患者復發、轉移風險的高低決定個體化的化療靶向治療方案是未來研究的方向。目前尚缺乏單獨針對HER2陽性早期乳腺癌患者，尤其是針對曲妥珠單抗治療后的HER2陽性早期乳腺癌患者的預后情況進行分析的報道。

本研究回顧性分析了接受了1年曲妥珠單抗治療的HER2陽性早期乳腺癌患者的臨床特征與患者DFS的關系。本研究結果證實了年齡≤35歲和組織學分級為Ⅲ級均是HER2陽性早期乳腺癌患者DFS率低的獨立危險因素（P＜0.05）。有研究認為，年齡是影響乳腺癌患者預后的因素，其原因為年輕乳腺癌患者中浸潤性乳腺癌、組織學分級為Ⅲ級、發生淋巴結轉移、雌激素受體陰性的比例均高于中老年乳腺癌患者[15]。本研究結果顯示，ER/PR受體狀態可能與HER2陽性早期乳腺癌患者的DFS無關，雖然ER/PR受體陰性患者的DFS率為76.4%，低于ER/PR受體陽性患者的83.3%，但差異無統計學意義，原因可能為ER/PR受體陰性的HER2陽性早期乳腺癌患者可以從曲妥珠單抗聯合化療的治療中獲益，從而削弱了受體狀態對預后的影響，也可能是因為本研究的樣本量較小，尚不足以區分受體狀態所造成的差異，與既往研究結果不同[9-10,16]。本研究中，腫瘤直徑≤2 cm和腋窩淋巴結轉移陰性的HER2陽性早期乳腺癌患者的DFS率分別為89.8%和90.0%，高于腫瘤直徑＞2 cm和腋窩淋巴結轉移陽性的患者（P＜0.05），與既往研究結果相似[8,17]。APT研究的入組條件為淋巴結陰性且腫瘤直徑＜3 cm的HER2陽性乳腺癌患者，患者均接受了12周紫杉醇單藥和41周的曲妥珠單抗治療。406例HER2陽性乳腺癌患者的7年DFS率為93.3%，此研究的結果除了證實在低危HER2陽性乳腺癌患者中減少化療藥物使用的可行性外，也說明了綜合腫塊大小和腋窩淋巴結轉移狀況能夠更好地區分出低危的HER2陽性患者[14]。只有綜合各種預后不良因素，才能更好地對患者進行預后分層，因此，本研究對全部患者的復發風險進行了評分，并根據評分的不同分為低風險組、中風險組和高風險組，低風險組、中風險組和高風險組分別有3例、7例和14例患者出現了復發或轉移。隨訪期間，低風險組、中風險組和高風險組患者的DFS率分別為93.5%、84.4%和53.3%，3組比較，差異有統計學意義（P＜0.01），這對臨床上評價HER2陽性早期乳腺癌的預后具有一定的輔助作用，對于腫瘤直徑小、腋窩淋巴結轉移陰性、組織學分級低的HER2陽性早期乳腺癌患者能否減少輔助化療的強度，尤其是減少蒽環類藥物的使用，具有提示作用，可避免心臟毒性的發生，而曲妥珠單抗靶向治療對于高危年輕HER2陽性早期乳腺癌患者是否足夠，是否應聯合應用帕妥珠單抗或拉帕替尼、來那替尼等進行雙靶向治療以期進一步降低復發轉移風險，值得臨床進一步研究。

早期乳腺癌的治療目標是治愈，盡管曲妥珠單抗已極大改善了HER2陽性早期乳腺癌患者的預后，但仍有部分HER2陽性早期乳腺癌患者會發生復發或轉移，尤其是對于存在多種影響因素的高復發風險患者的預后仍有待改善。對于預后影響因素的探討及分層仍需要進行大規模的前瞻性隨機對照研究加以證實，從而更好地幫助臨床甄別可以僅接受短療程曲妥珠單抗治療或需要聯合帕妥珠單抗等雙靶向治療的患者，給患者帶來更多的獲益，避免治療過度或治療不足，減輕患者的經濟負擔。