腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胸腹腔積液良惡性的診斷價(jià)值及對(duì)預(yù)后評(píng)估的價(jià)值△

黃漢生，楊小梅，傅軍民，文建梅，陳超庭，莫恰

廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣西柳州545006

胸腹腔惡性腫瘤、結(jié)核性胸膜炎等可導(dǎo)致胸腹 腔積液，可分為良性胸腹腔積液和惡性胸腹腔積液。目前，胸腹腔穿刺脫落細(xì)胞學(xué)檢查仍是鑒別胸腹腔積液良惡性的金標(biāo)準(zhǔn)，該方法特異度高，但靈敏度較低，可因多次抽取胸腹腔積液但找不到腫瘤細(xì)胞而漏診，且多次抽取胸腹腔積液也給患者帶來了極大的痛苦[1-2]。近年來，臨床采用多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)鑒別胸腹腔積液的良惡性[3]。本研究旨在探討腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在胸腹腔積液良惡性中的診斷價(jià)值，并分析其在評(píng)估患者預(yù)后中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的胸腹腔積液患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤患者經(jīng)胸腹腔穿刺脫落細(xì)胞學(xué)檢查和病理組織活檢確診；②均無法耐受手術(shù)、放化療等治療；③胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、腹部彩超均顯示大量胸腹腔積液；④生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過相關(guān)抗腫瘤治療；②近期接受過腹腔積液引流或腹腔藥物灌注治療；③合并其他惡性胸腹腔疾??；④合并血液系統(tǒng)疾?。虎菖R床資料不全。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入92例胸腹腔積液患者，依據(jù)胸腹腔積液的良惡性，分為惡性組（n=59）和良性組（n=33）。惡性組中男30例，女29例；年齡29～75歲，平均年齡為（63.5±4.8）歲；病理類型：肝細(xì)胞癌19例，胃癌14例，膽囊癌9例，結(jié)腸癌6例，胰腺癌5例，卵巢癌6例。良性組中男15例，女18例；年齡33～73歲，平均年齡為（62.4±4.3）歲；病理類型：結(jié)核性胸膜炎15例，結(jié)核性腹膜炎7例，肝硬化7例，肺源性心臟病2例，膿胸2例。

1.2 檢測(cè)方法

入院次日抽取了兩組患者的胸腹腔積液8～10 ml，3000 r/min離心10 min，備用。采用微粒子免疫熒光法測(cè)定胸腹腔積液中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）和神經(jīng)元特異性稀醇化酶（neuron specific enolase，NSE）的水平。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

惡性組患者給予重組人血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療治療，4周后參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的胸腹腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解（complete response，CR），治療后胸腹腔積液完全消失，且持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月；部分緩解（partial response，PR），治療后胸腹腔積液減少≥50%，且維持時(shí)間＞1個(gè)月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），治療后胸腹腔積液減少＜50%，或胸腹腔積液增加≤25%，且維持時(shí)間＞1個(gè)月；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），治療后胸腹腔積液增加＞25%，臨床癥狀加重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（areas under the curve，AUC）分析各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)良惡性胸腹腔積液的診斷效能；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平的比較

惡性組患者胸腹腔積液中CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1和NSE水平均明顯高于良性組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.2 腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)良惡性胸腹腔積液的診斷效能

CEA+CA125+CA153+CYFRA21-1+NSE聯(lián)合檢測(cè)診斷良惡性胸腹腔積液可以獲得最好的診斷效能，其AUC最大，達(dá)0.99（0.97～1.00），且其靈敏度和特異度均高于單獨(dú)檢測(cè)。（表2）

表2 腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)良惡性胸腹腔積液的診斷效能

2.3 惡性胸腹腔積液患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

依據(jù)WHO制定的胸腹腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，59例惡性胸腹腔積液患者中CR 23例，PR 22例，SD 9例，PD 5例，將CR+PR患者作為有效組（n=45），SD+PD患者作為無效組（n=14）?；熐?，有效組和無效組患者胸腹腔積液中CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1及NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。化療后，有效組患者胸腹腔積液中CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1及 NSE水平均明顯低于無效組患者和本組化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 有效組和無效組患者胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表3 有效組和無效組患者胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組化療前比較，P＜0.01；b與無效組化療后比較，P＜0.01

指標(biāo)CEA（ng/ml）CA125（U/ml）CA153（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）NSE（ng/ml）時(shí)間化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后有效組（n=45）92.58±8.89 24.30±6.33a b 499.95±18.50 287.69±12.35a b 68.69±8.50 20.06±4.39a b 62.06±10.49 39.96±7.68a b 28.90±4.11 15.49±3.20a b無效組（n=14）94.10±10.04 89.09±10.19 507.49±19.11 495.50±17.36 73.10±7.29 69.70±5.55 64.97±11.05 60.06±8.95 30.05±5.18 32.05±4.22

3 討論

胸腹腔積液是指胸腹腔或全身的惡性腫瘤引起的胸腹膜彌漫性病變，導(dǎo)致胸腔或腹腔液體異常增多的現(xiàn)象。惡性胸腹腔積液是腫瘤晚期的主要并發(fā)癥之一，出現(xiàn)胸腹腔積液表明腫瘤細(xì)胞已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。因此，臨床早期、準(zhǔn)確地鑒別胸腹腔積液性質(zhì)就顯得尤為重要。既往常采用胸腹腔穿刺抽取胸腹腔積液進(jìn)行脫落細(xì)胞學(xué)檢查來鑒別胸腹腔積液的良惡性，但該方法可出現(xiàn)多次抽取但找不到腫瘤細(xì)胞而漏診的現(xiàn)象，靈敏度較低[6]；腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）、乳酸脫氫酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）、蛋白質(zhì)、葡萄糖等生化指標(biāo)也可用于鑒別胸腹腔積液的良惡性，但其在結(jié)核性胸腹腔積液、非結(jié)核性良性胸腹腔積液及惡性胸腹腔積液的鑒別中缺乏特異性，限制了其臨床應(yīng)用[7]。因此，尋找靈敏度和特異度均較高的鑒別方法，對(duì)提高惡性胸腹腔積液的診斷準(zhǔn)確率，降低漏診率有重要意義。

腫瘤標(biāo)志物一直是醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容，目前已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物與惡性腫瘤患者病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)。研究顯示，測(cè)定胸腹腔積液中CEA、CA153、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等腫瘤標(biāo)志物及其胸腹腔積液/血清比值可提高良惡性胸腹腔積液的診斷靈敏度和特異度[8]。胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平異常升高的主要原因是腫瘤患者體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物的持續(xù)刺激可提高細(xì)胞代謝速率，腫瘤抗原大量釋放并進(jìn)入胸、腹腔，再通過主動(dòng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致患者胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平的異常升高[9]。且多年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平遠(yuǎn)高于血清，因此，通過檢測(cè)胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物鑒別胸腹腔積液性質(zhì)越來越受到臨床醫(yī)師的重視。

CEA是一種傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物，在多種腫瘤的輔助診斷及預(yù)后評(píng)估中均有一定的價(jià)值，但其靈敏度和特異度相對(duì)較低[10]。CA125屬于一種大分子黏液性糖蛋白，在肺、胸、輸卵管、子宮內(nèi)膜及消化道腫瘤中均有表達(dá)，尤其是早期臨床癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)不典型時(shí)，檢測(cè)CA125水平可進(jìn)行輔助診斷，其水平異常升高，提示癌變的可能[11]。CA153是可溶性黏蛋白，最早作為乳腺癌腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床[12]。研究發(fā)現(xiàn)，CA153獨(dú)立診斷惡性胸腔積液的特異度高達(dá)98.3%，但靈敏度相對(duì)較低，僅為50.7%[13]。CYFRA21-1屬于非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原，有研究顯示，惡性腫瘤患者胸腔積液中可檢測(cè)到CYFRA21-1水平的異常增高，而在腹腔積液中增高不明顯[14]，因此，對(duì)于可疑性胸部腫瘤的患者，檢測(cè)胸腔積液中CYFRA21-1水平對(duì)于輔助診斷胸部腫瘤意義較大。NSE主要分布于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，是烯醇化酶的γ亞單位，是小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的特異性腫瘤標(biāo)志物[15]。研究發(fā)現(xiàn)，惡性胸腹腔積液患者胸腹腔積液中NSE水平明顯高于良性胸腹腔積液患者，陽性率為62%，因此，可以將NSE作為診斷胸腹腔積液良惡性的腫瘤標(biāo)志物之一[16]。不同腫瘤細(xì)胞或同一腫瘤不同時(shí)期腫瘤標(biāo)志物水平也不盡相同，因此，單一腫瘤標(biāo)志物診斷胸腹腔積液良惡性的靈敏度和特異度有一定局限性，不能有效地幫助臨床醫(yī)師正確診斷，多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，惡性組患者胸腹腔積液中CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1和NSE水平均明顯高于良性組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明CEA、CA125等多種腫瘤標(biāo)志物在惡性胸腹腔積液中的表達(dá)水平均較高。CEA+CA125+CA153+CYFRA21-1+NSE聯(lián)合診斷良惡性胸腹腔積液可以獲得最好的診斷效能，其AUC最大，達(dá)0.99（0.97～1.00），且其靈敏度和特異度均高于單獨(dú)檢測(cè)。表明腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度和特異度較高。此外，本研究將CR+PR患者作為有效組，SD+PD患者作為無效組，結(jié)果顯示，化療后，有效組患者胸腹腔積液中CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1及NSE水平均明顯低于無效組患者和本組化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明胸腹腔積液中CEA、CA125等腫瘤標(biāo)志物水平越低，患者預(yù)后越好。

綜上所述，腫瘤標(biāo)志物在惡性胸腹腔積液中表達(dá)水平較高，化療后可根據(jù)腫瘤標(biāo)志物水平初步評(píng)估患者的預(yù)后，腫瘤標(biāo)志物水平越低，提示患者預(yù)后越好；腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷的靈敏度和特異度，推薦可疑惡性胸腹腔積液的患者首選CEA+CA125+CA153+CYFRA21-1+NSE聯(lián)合檢測(cè)。