肝切除術與經導管動脈化療栓塞術治療孤立性大肝癌效果的Meta分析

陳鑫培 蘇 松 周鵬程 羅 德 劉向東 李 波

(西南醫科大學附屬醫院肝膽外科，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：807903650@qq.com)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是目前世界癌癥死亡的第二大原因[1-3]，也是我國最常見的惡性腫瘤之一。大多數HCC患者確診時已屬晚期，且多伴有肝內或遠處轉移，給治療帶來極大困難[3-4]。孤立性大肝癌是指單個直徑>5 cm、呈膨脹性生長、有包膜或假包膜形成的大肝癌或巨大肝癌[5-7]。大肝癌往往合并門靜脈血栓，國外多選擇射頻消融術治療，而在我國選擇手術治療，但何種治療方案對患者遠期預后更為有利，目前尚缺乏有效證據。有學者認為孤立性大肝癌應定義為巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期A期[8-9]，根據歐洲肝臟研究協會的建議，對于5 cm以上的單個腫瘤應考慮將肝切除術(hepatic resection,HR)作為首選治療方案[10]。也有學者認為孤立性大肝癌應為BCLC分期B期[11]，推薦治療方法為經導管動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization，TACE)[3]。本研究對HR與TACE治療孤立性大肝癌的效果進行系統分析，以期為臨床選擇合理的治療方式提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索 Cochrane Library、PubMed、Embase、谷歌學術、萬方、中國知網、中華醫學會數字化期刊系統及維普等數據庫，同時手工檢索各類發表的研究生論文和會議報告，并對納入文獻的參考文獻進行追查。英文檢索詞包括hepatocellular carcinoma、liver cell carcinoma、hepatocarcinoma、liver resection、hepatic resection、arterial chemoembolization、TACE；中文檢索詞包括肝癌、孤立性大肝癌、肝臟切除術、經導管動脈化療栓塞術。臨床試驗文獻的數據不全時，盡可能通過聯系作者獲得。檢索起止時間為2001年1月至2018年10月。

1.2 文獻納入標準 (1)病理確診為HCC，腫瘤為單個結節，且腫瘤大小>5 cm；(2)干預措施：試驗組采用HR治療，對照組采用TACE治療；(3)結局指標為術后1年、3年、5年總體生存率，術后并發癥發生率，術后死亡率，住院時間，或中位生存時間；(4)納入文獻為隨機對照試驗或回顧性研究；(5)文獻語種為英文和中文。

1.3 文獻排除標準 (1)合并可能影響研究結果的其他疾病；(2)手術聯合TACE治療，并非單獨作為第一治療方案；(3)有肝內多處轉移，甚至遠處轉移者；(4)接受多次手術或多次TACE的患者。

1.4 文獻質量評價 由兩名評價者按照納入和排除標準獨立進行初篩，并進一步閱讀文獻進行復核，交叉核對結果，若存在分歧，則討論解決或交由第3位研究者裁定。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottowa Scale，NOS)對納入文獻的質量進行評價，NOS包括病例選擇、可比性、結局事件的評估、隨訪是否充分、隨訪完整性，評價采用星級系統的半量化原則，滿分為9顆星。

1.5 統計學分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，并繪制森林圖。采用比值比(odd ratio，OR)及其95%CI對計數資料進行描述。異質性大小通過I2檢驗進行估計，I2<50%提示無異質性，選用固定效應模型分析；I2≥50%提示存在異質性則選用隨機效應模型；對無法定量合成者,則通過描述予以定性評價。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本特征與質量 初檢共獲得相關文獻559篇文獻，其中英文文獻456篇，中文文獻103篇，經過逐層篩選后最終納入5篇文獻[8-9，11-13]，其中中文文獻1篇、英文文獻4篇。共納入1 315例患者，其中HR組673例，TACE組642例。采用傾向得分匹配法(propensity score matching,PSM)匹配的文獻3篇[11-13]，共包括492例患者。納入文獻基本特征見表1。文獻質量評價結果顯示，納入的5篇文獻NOS量表為7～9分，說明納入文獻質量較高。見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的NOS評分

注：1.病例代表性；2.對照組的選擇；3.暴露的確定；4.研究開始前沒有結局事件發生；評分項目除可比性能夠獲得兩顆★外，其他項目最多可獲得一顆★。一顆★代表1分。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 術后生存率：5篇文獻均分析了術后1年、3年、5年總體生存率。(1)1年總體生存率：各研究間存在異質性(P=0.08，I2=51%)，選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=2.12，95%CI：1.39～3.25；P<0.001)，見圖1A；(2)3年總體生存率：各研究間存在異質性(P=0.002，I2=77%)，選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=1.74，95%CI：1.03～2.96；P=0.040)，見圖1B；(3)5年總體生存率：各研究間有異質性(P=0.005,I2=73%)，選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=3.11，95%CI：1.89～5.10；P<0.001)，見圖1C。

圖1 術后1年、3年、5年總體生存率的Meta分析

分析經過PSM匹配后納入的3篇文獻的術后1年、3年、5年總體生存率。(1)1年總體生存率：各研究間無異質性(P=0.27，I2=23%)，選擇固定效應模型進行分析，結果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=2.02，95%CI：1.34～3.05；P<0.001)，見圖2A；(2)3年總體生存率：各研究間無異質性(P=0.26，I2=27%)，選擇固定效應模型進行分析，結果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=2.86，95%CI：1.90～4.30；P<0.001)，見圖2B；(3)5年總體生存率：各研究間無異質性(P=0.29，I2=19%)，選擇固定效應模型進行分析，結果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=2.84，95%CI：1.87～4.33；P<0.001)，見圖2C。

2.2.2 術后并發癥發生率：3篇經過PMS匹配后的文獻中，有兩篇文獻[11-12]比較了術后并發癥發生率。術后并發癥包括術后肺部相關并發癥、膽漏、出血、腹腔感染、消化道出血、傷口感染等，Clavien分級≥Ⅰ級。各研究間無異質性(P=0.51，I2=0) ，選擇固定效應模型進行分析，結果顯示兩組差異無統計學意義(OR=1.63，95%CI：0.85～3.13；P=0.140)，見圖3。

圖2 PSM匹配后3篇文獻的術后1年、3年、5年總體生存率Meta分析

圖3 PSM匹配后兩篇文獻術后并發癥發生率比較的Meta分析

2.2.3 中位生存時間、住院時間及術后死亡率：納入的5篇文獻中，有兩篇報告了中位生存時間，郭哲等[13]研究中，經PSM匹配前HR組與TACE組中位生存時間分別為36.5個月和19.9個月，經PSM匹配后中位生存時間分別為33.4個月和20.7個月； Lee等[11]研究中，經PSM匹配前HR組與TACE組中位生存時間分別為92.5個月和59.2個月(P=0.023)，經PSM匹配后分別為76.4個月和60.7個月。1篇文獻[11]報告了住院時間，經PSM匹配后HR組與TACE組的住院時間分別為(12.0±5.3)d和(3.0±3.8)d(P<0.001)。兩篇文獻[10-11]報告了術后死亡率，Lee等[11]報告兩組術后30 d內均無患者死亡；在Zhu等[12]研究中，HR組與TACE組術后死亡率分別為0%與1.9%。

3 討 論

目前肝癌手術治療主要包括射頻消融術、肝移植、TACE、HR等。但針對孤立性大肝癌，BCLC指南并沒有明確的治療策略推薦。肝移植因供體缺乏等原因，難以作為臨床第一選擇。射頻消融術對于單發直徑<3 cm的肝癌，療效與HR相當，但對于直徑>5 cm的肝癌難以完全消融[14-16]。TACE具有創傷小、恢復快、住院時間短等優勢，在大肝癌治療中應用較多，易被患者接受。但TACE屬于姑息性治療，術后復發率高，且多次栓塞可能對正常肝組織造成不可逆性損害，腫瘤壞死代謝產物易引起其他器官損害[17-18]。HR可完全切除腫瘤，但手術創傷大，有出血、肝功能衰竭等風險。因此，HR與TACE治療的大肝癌的優劣仍存在爭議。隨著醫學的發展，HR技術日益成熟，HR術后的并發癥和死亡率顯著降低，但其可否作為孤立性大肝癌的最佳選擇，需要進行更有效的評估[6，19-20]。

本研究結果顯示，HR組術后1年、3年、5年總體生存率均高于TACE組(均P<0.05)，經PSM匹配后，仍得到相似的結果。同時，HR組與TACE組的術后并發癥發生率及術后死亡率比較均無明顯差異，雖然TACE組住院時間較短，但HR組中位生存時間相對較長，表明針對孤立性大肝癌的患者，選擇HR治療或更能提高患者生存率，延緩病情發展。其原因可能是單個結節的大肝癌并沒有演變成多瘤，單個結節可能更傾向于良性的生物學行為[6，21]；同時，單個結節手術易完整切除，減少了殘留可能。因此，對孤立性大肝癌患者手術切除的選擇標準應該擴大，以使孤立性大肝癌患者能夠獲得更好的臨床效果[7，22-24]。

本研究存在一定局限性：納入的文獻數量較少，納入文獻的資料不完全經過嚴格隨機化，存在選擇性偏倚或混雜因素的影響。本研究分別對PSM匹配前后1、3、5總體生存率進行比較，降低了選擇性偏倚或混雜因素的影響，使結果更趨于穩定。同時，本研究對于患者術后死亡率及術后并發癥只進行了PSM匹配后描述，未進行匹配前描述。

綜上所述，與TACE相比，HR治療孤立性大肝癌可增加患者遠期生存率，可能是一種更有效的治療方案。但仍需要更大樣本的隨機對照試驗進行驗證。