自身免疫甲狀腺炎患者焦慮、抑郁自評測定及相關影響因素

楊雅莉，張金花，秦娟，孫溶勵，李靜，單忠艷，滕衛平

（中國醫科大學附屬第一醫院內分泌與代謝病科，中國醫科大學內分泌研究所，遼寧省內分泌疾病重點實驗室，沈陽 110001）

自身免疫甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是公認的器官特異性自身免疫病，具有一定的遺傳傾向，以甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體滴度升高為特征［1］。抑郁癥在現代社會中極為普遍，并已成為全球主要致殘原因之一［2］。焦慮是中國和其他許多國家最常見的精神障礙疾病之一。抑郁癥和焦慮癥在成人常見，往往共存。目前有研究［3］表明，甲狀腺自身免疫與焦慮癥和抑郁癥有關聯。

α-烯醇化酶（α-enolase，ENO1）是一個高度保守的胞質糖酵解酶，在細胞能量代謝過程中起重要作用，大腦中神經原細胞表面表達的ENO1具有神經保護作用［4］，但其功能改變可引起中樞神經系統功能異常［5］。已有研究［6］報道，抗α-烯醇化酶抗體（anti-α-enolase antibody，ENO1Ab）在多種自身免疫性疾病中表達水平較高。國外研究［7］表明，抗ENO1氨基末端自身抗體在橋本腦病患者外周血中陽性檢出率較高，提示在AIT這種經典器官自身免疫病中也有ENO1Ab這種非甲狀腺特異自身抗原誘導的自身抗體產生，可能與橋本腦病相關，但其在AIT中的潛在病理意義和產生機制尚不清楚。

已知甲狀腺功能（以下簡稱甲功）異常和甲狀腺自身抗體可以影響患者的情緒狀態［8］，但是正常參考范圍內的甲狀腺激素水平是否影響AIT患者的情緒目前尚無研究報道。本研究采用焦慮、抑郁自評量表評估甲功正常的AIT患者中，情緒障礙（包括焦慮狀態和抑郁狀態，以下簡稱焦慮和抑郁）的發生情況以及可能的影響因素，從而進一步分析AIT與焦慮、抑郁的聯系，為臨床上對AIT患者進行全面系統的診治提供臨床證據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年8月至2016年2月間于中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科門診就診、未經過治療、甲功正常的AIT患者89例，其中男7例，女82例，平均年齡（42.38±12.65）歲。另選取甲功正常、甲狀腺自身免疫抗體陰性且甲狀腺彩超檢查結果無異常或僅提示甲狀腺結節者94例作為對照者，其中男15例，女79例，平均年齡（39.34±13.95）歲。根據年齡進行分層，20～44歲為青年組，45～70歲為中老年組。排除有其他內分泌疾病和自身免疫病者，既往明確神經精神家族病史者，有心腦血管疾病、惡性腫瘤、近期感染病史等疾病者，妊娠和哺乳期婦女。

1.2 研究方法

1.2.1 焦慮、抑郁的自我評定：所有研究對象采用焦慮自評量表［9］和抑郁自評量表［10］進行焦慮和抑郁的自我評定。

1.2.2 甲功檢測：采用羅氏E601全自動電化學發光免疫分析儀，檢測血清促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxin，FT4）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TgAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroperoxidase antibody，TPOAb）水平。

1.2.3 血ENO1Ab測定：以重組ENO1蛋白（北京義翹神州生物技術有限公司，1 μg/孔）作為包被抗原，利用pH 9.6、0.05 mol/L碳酸鹽緩沖液作為包被液，ELISA法檢測研究對象外周血ENO1Ab滴度［11］。血清1 ∶50稀釋，辣根過氧化物酶標記兔抗人總 IgG（北京博奧森公司）的稀釋度為1∶10 000。

1.3 AIT診斷標準

血清TPOAb和（或）TgAb升高，并且甲狀腺超聲顯示為彌漫性低回聲，可伴有網格狀改變或分布不均勻［1］。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計數資料的比較采用χ2檢驗；滿足正態分布的計量資料的比較采用t檢驗，數據以表示，不滿足正態分布的資料采用非參數檢驗，以中位數（四分位間距）表示；采用多因素logistic回歸分析焦慮、抑郁的相關因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 焦慮、抑郁的比例

全部研究對象中，AIT患者中存在情緒障礙的比例明顯高于對照者（P＜0.05），其中抑郁的比例明顯升高（P＜0.05）。根據年齡分層，青年組（20～44歲）中，AIT患者存在焦慮和抑郁以及情緒障礙的比例均明顯高于對照者（P＜0.05）；中老年組（45～70歲）中，AIT患者與對照者相比，存在焦慮、抑郁、情緒障礙的比例均無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 血ENO1Ab滴度分析

所有研究對象中，AIT患者血清ENO1Ab滴度顯著高于對照者（P＜0.01）；青年組中，AIT患者與對照者相比，血清ENO1Ab滴度顯著升高（P＜0.01）；而中老年組中，AIT患者的血清ENO1Ab滴度較對照者有升高趨勢，但無統計學差異。見圖1。

表1 AIT患者與對照者中存在焦慮、抑郁、情緒障礙的比例Tab.1 Prevalence of anxiety，depression，and affective disorders among AIT patients and controls

圖1 AIT患者與對照者的ENO1Ab滴度Fig.1 ENO1Ab titers of AIT patients and controls

2.3 青年組中情緒異常的可能影響因素

青年組中AIT患者的焦慮和抑郁評分顯著高于對照者，對可能的影響因素進行了單因素分析（表2），發現AIT患者與對照者比較，性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度、FT4均無統計學差異，而TPOAb和TgAb有統計學差異（P＜0.05），FT3和TSH的P值接近0.05。全部研究對象和青年組中，AIT患者與對照者間ENO1Ab有統計學差異（圖1），以TPOAb、TgAb、TSH、FT3以及ENO1Ab為自變量，分別以有無焦慮、抑郁為因變量作logistic回歸，分析情緒障礙的獨立危險因素。結果發現，ENO1Ab是抑郁的獨立危險因素，其滴度越高，抑郁的發生風險越大（OR=27.223；95%CI：1.025～723.079）；正常參考范圍內的FT3水平是焦慮的獨立危險因素，其水平越高，焦慮的發生風險越大（OR=3.037；95%CI：1.191～9.186）。

3 討論

在現代社會，普通人群中自身免疫甲狀腺病的患病率為4%～25%［12］，抑郁和焦慮是普遍存在的精神疾病。因此，分析、評估AIT與焦慮、抑郁的關系具有重要的公共價值。既往研究［13］表明，甲功異常和AIT均與抑郁和焦慮有聯系，然而正常參考范圍內的甲狀腺激素水平是否影響AIT患者的情緒目前尚無研究報道。本研究采用焦慮、抑郁自評量表評估甲功正常AIT患者中情緒障礙（包括焦慮、抑郁）發生情況以及可能的影響因素，結果顯示，與對照者相比，甲功正常的AIT青年患者有較高的焦慮、抑郁發生風險，前者可能與正常參考范圍內FT3水平相對升高有關，后者可能與血清ENO1Ab滴度升高有關。

既往已有不少研究探討了AIT患者焦慮、抑郁的發生情況。最近發表的納入了19項研究的meta分析定量結果表明，AIT患者出現抑郁和焦慮癥狀的概率增加，或診斷為抑郁癥和焦慮癥的概率增加［13］。其結果與本研究相似，但不同之處在于本研究只納入甲功正常的AIT患者，并且對其焦慮、抑郁的可能相關影響因素進行了探討。CARTA等［3］的一項病例對照研究表明，情緒和焦慮癥都可能與甲功正常的橋本病有關；土耳其學者采用漢密爾頓抑郁評定量表進行抑郁評分，發現甲功正常的AIT患者抑郁癥的發生風險顯著高于健康對照［14］。然而ENGUM等［15］進行的一項流行病學調查包括30 175名40～84歲個體，采用醫院焦慮和抑郁量表進行焦慮和抑郁評分，結果發現甲狀腺自身免疫與焦慮、抑郁沒有關聯，其結果不同于本研究結果，可能是由于其研究方法以及納入研究對象的年齡較高等，本研究納入人群年齡為20～44歲，與AIT發病的高發年齡（30～50歲）幾乎一致。

表2 青年組中AIT患者和對照者一般情況及甲功相關激素的比較Tab.2 Correlation of physiological variables with thyroid function related hormones in AIT patients and controls within the youth group

本研究結果顯示，甲功正常的AIT青年患者抑郁發生風險升高與TPOAb和TgAb滴度均無關聯，提示甲狀腺自身免疫反應本身可能產生引起中樞神經系統受損的因素，其機制可能與ENO1的功能變化相關。既往研究發現，ENO1Ab在器官特異和非器官特異性自身免疫病中表達水平較高［6］，抗ENO1氨基末端自身抗體在橋本腦病患者血清中普遍存在［7］。研究［4］發現，ENO1修飾改變可抑制神經元存活和神經突起形成，而神經元和神經膠質的改變又可促進抑郁癥的發生和發展。并且有研究顯示，神經元特異性烯醇化酶水平在抑郁癥患者腦脊液中明顯升高。以上研究均支持本研究結果，本研究發現ENO-1Ab在甲功正常的AIT患者中增加，并且logistic回歸分析顯示ENO1Ab升高與抑郁獨立相關。

關于焦慮的發生風險，本研究結果顯示，甲功正常的AIT青年患者焦慮的發生風險升高可能與正常參考范圍內FT3水平相對升高有關。FT3為甲狀腺激素在靶細胞中的活性形式，即使在不利的條件下，大腦內T3水平仍被嚴格維持在一個很窄的范圍內，一旦甲狀腺激素水平升高，會對情緒造成明顯影響。目前已經發現有甲狀腺毒性腦病的存在，大多數抑郁癥患者雖然甲功正常，但其甲狀腺激素水平仍然會有改變，提示即使甲狀腺激素水平發生輕微偏差，也可導致情緒和認知功能障礙。以上結果也支持本研究的發現，即使甲狀腺激素水平在正常范圍內，FT3水平的升高也可能導致焦慮。目前普遍認為甲狀腺激素在成人大腦中發揮著重要作用，影響情緒和認知，但具體機制還有待闡明。

綜上所述，本研究結果提示，甲功正常的AIT青年患者中焦慮、抑郁的發生風險增加，這一發現對甲功正常的AIT青年患者有重要意義，應當引起醫生和患者對AIT伴發情緒障礙的重視，并盡早治療器質性疾病和進行心理干預。本研究的樣本量偏小，關于甲功正常的AIT青年患者中ENO1Ab和抑郁的關系以及FT3和焦慮的關系還需要大規模的臨床研究來進一步證實，并且具體的發生機制還需要動物實驗來探究。