雷公藤甲素—甘草次酸復方微乳的制備及其理化性質和體外釋藥特性研究

鄭恒 李曉東 翟曉瑩 董淑英 張鐸 楊瑞

摘 要 目的：建立雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的含量測定方法，優化其處方，并考察其理化性質及體外釋藥特性。方法：采用超高效液相色譜法測定雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的含量，色譜柱為ACQUITY UPLC BEH C18，流動相為0.1%甲酸水溶液-乙腈（梯度洗脫），流速為0.4 mL/min，柱溫為40 ℃，檢測波長為218 nm，進樣量為5 μL。采用水滴定法繪制偽三元相圖，以油相、表面活性劑、助表面活性劑為指標優化處方；采用體外釋放試驗考察所制微乳的體外釋放特性。結果：雷公藤甲素、甘草次酸的檢測質量濃度線性范圍分別為1～40 μg/mL（r=0.999 7）、10～400 μg/mL（r=0.999 8）；定量限分別為0.5、0.8 μg/mL，檢測限分別為0.1、0.2 μg/mL；精密度、穩定性、重復性試驗的RSD均小于2%；加樣回收率分別為100.32%～101.15%（RSD=0.36%，n=6）、99.78%～101.42%（RSD=0.59%，n=6）。最優處方為以中鏈甘油三酯為油相，聚乙二醇羥基硬脂酸酯為表面活性劑，無水乙醇為助表面活性劑，水為水相，四者質量比為8 ∶ 28 ∶ 14 ∶ 50。所制微乳為水包油型，外觀透明澄清，其平均粒徑為（62.38±3.44）nm，平均多分散指數為0.096±0.001，平均黏度為（26.84±1.10）mPa·S。所制微乳在24 h內的雷公藤甲素、甘草次酸累積釋放度分別為99.8%、99.7%（pH 2.0的磷酸緩沖鹽溶液中），99.3%、99.4%（pH 7.4的磷酸緩沖鹽溶液中），98.9%、98.4%（pH 9.0的磷酸緩沖鹽溶液中）；單方微乳中的雷公藤甲素和甘草次酸釋放均快于復方微乳。結論：所建含量測定方法操作簡便、準確；所得優化處方穩定、可行；所制雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳較單方微乳具有更好的緩釋作用。

關鍵詞 雷公藤甲素；甘草次酸；復方微乳；超高效液相色譜法；偽三元相圖；處方優化；體外釋放度

Study on Preparation of Triptolide-glycyrrhetic Acid Compound Microemulsion and Its Physicochemical Properties and in vitro Release Characteristics

ZHENG Heng1，LI Xiaodong1，ZHAI Xiaoying1，DONG Shuying1，ZHANG Duo1，YANG Rui2（1. Dept. of Dermatology， Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College， Shenyang 110024， China； 2. Academy of Traditional Chinese Medicine of Liaoning Province， Shenyang 110034， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish content determination method of Triptolide-glycyrrhetic acid compound microemulsion， optimize the formula and investigate its physicochemical properties and release rate in vitro. METHODS： The content of Triptolide- glycyrrhetic acid compound microemulsion was determined by UPLC. The determination was performed on ACQUITY UPLC BEH C18 column with mobile phase consisted of 0.1% formic acid aqueous solution-acetonitrile （gradient elution） at the flow rate of 0.4 mL/min. The column temperature was 40 ℃. The detection wavelength was set at 218 nm， and sample size was 5 μL. Pseudo-ternary phase diagrams were drawn by water titration method. Using oil phase， surfactants and co-surfactants as index， the formula was optimized， and in intro release characteristics was investigated by in vitro release test. RESULTS： The linear range of triptolide and glycyrrhetinic acid were 1-40 μg/mL（r=0.999 7） and 10-400 μg/mL（r=0.999 8）， respectively. The limits of quantitation were 0.5 and 0.8 μg/mL； the limits of detection were 0.1 and 0.2 μg/mL. RSDs of precision， stability and reproducibility tests were all less than 2%. Average recoveries were 100.32%-101.15% （RSD=0.36%， n=6）， 99.78%-101.42% （RSD=0.59%，n=6）. The optimal formula included that medium chain triglyceride as oil phase， polyethylene glycol hydroxy stearate as surfactants， ethanol as co-surfactants， water as water phase， the proportion of them was 8 ∶ 28 ∶ 14 ∶ 50. The obtained microemulsion was O/W type， being transparent and clear， with average diameter， average polydispersity index and average viscosity of （62.38±3.44） nm， 0.096±0.001 and （26.84±1.10） mPa·S. Within 24 h， cumulative release rates of triptolide and glycyrrhetinic acid in obtained microemulsion were 99.8% and 99.7% （in PBS pH 2.0）， 99.3% and 99.4% （in PBS pH 7.4）， 98.9% and 98.4% （in PBS pH 9.0）， respectively. Triptolide and glycyrrhetinic acid released faster in the single microemulsion than in the compound microemulsion. CONCLUSIONS： Established content determination method is simple and stable. The optimized formula is stable and feasible. Obtained iriptolide-glycyrrhetinic acid compound microemulsion show better sustained-release effect than sigle microemulsion.

KEYWORDS Triptolide；Glycyrrhetic acid；Compound microemulsion；UPLC； Pseudo-ternary phase diagrams； Formula optimization； in vitro release rate

雷公藤為衛矛科雷公藤屬植物雷公藤（Tripterygium wilfordii）多年生藤本植物，味苦、辛，性寒，有劇毒，具有免疫抑制作用[1]。雷公藤廣泛應用于血管炎[2]、紅斑狼瘡[3]、濕疹[4]、銀屑病[5]、系統性硬皮病[6]、過敏性紫癜[7]、結節性紅斑[8]、皮膚淀粉樣變[9]、白塞病[10]等皮膚病以及腎病[11]、類風濕性關節炎[12]的治療，效果顯著。但雷公藤為有毒中藥，其活性成分雷公藤甲素具有明顯的生殖毒性[13]和肝腎毒性[14]。有數據統計顯示，雷公藤制劑用藥后的不良反應發生率高達11.7%[14]。古語云：“甘草解百毒”?，F代研究表明，甘草可在一定程度上拮抗雷公藤的毒性并提高療效，體現出了中藥配伍減毒增效的中醫藥特色優勢[11，15]。為此，本研究將雷公藤的主要活性成分雷公藤甲素和甘草的主要活性成分甘草次酸制成雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳，以期通過配伍來降低雷公藤甲素的毒性，并利用納米制劑粒徑小、生物相容性好的優勢，達到減毒增效的目的。在此基礎上，筆者采用超高效液相色譜法（UPLC）測定了雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的含量，優化其制備處方，并考察所制微乳的相關理化性質及體外釋放度，旨在為雷公藤相關制劑的開發以及臨床用藥安全性的提高提供參考。

1 材料

1.1 儀器

ACQUITY UPLCTM型UPLC儀，包括ACQ-QSM四元泵、ACQ-FTN自動進樣器、ACQ二極管陣列檢測器、Empower 3 色譜工作站（美國Waters公司）；XW-80A型微型旋渦混合儀（上海滬西分析儀器廠有限公司）；XS105型十萬分之一電子天平（瑞士Mettler-Toledo公司）；DF-101S型集熱式恒溫磁力攪拌器（鞏義市英峪予華儀器廠）；Milli-Q Reference型超純水系統（德國Merck公司）；Zetasizer Nano ZS90型激光粒度儀（英國Malvern儀器公司）；NDJ-1 型旋轉式黏度計（上海天平儀器廠）；透析袋（截留分子量為8 000～14 000 Da，北京索萊寶科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

雷公藤甲素對照品（批號：111567-200502，純度：99.8%）、甘草次酸對照品（批號：110723-200612，純度：99.6%）均由中國食品藥品檢定研究院提供；雷公藤甲素原料藥（南京澤朗醫藥科技有限公司，批號：130708，純度：>98.0%）；甘草次酸原料藥（大連美侖生物技術有限公司，批號：140113，純度：>98.0%）；大豆油（營口渤海油脂工業有限公司，批號：20121205）；油酸乙酯（北京長城化學試劑廠，批號：101106）；中鏈甘油三酯（批號：111006）、辛酸/癸酸甘油三酯（批號：58653-35）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（批號：100501）、二乙二醇單乙基醚（批號：100302）均購自法國Gattefosse公司；肉豆蔻異丙酯（批號：120612）、棕櫚酸異丙酯（批號：120908）均購自浙江蘭溪物美化工有限公司；聚氧乙烯氫化蓖麻油（批號：145179）、聚乙二醇羥基硬脂酸酯（批號：29749816K0）均購自德國BASF公司；聚山梨酯20（批號：061016）、聚山梨酯80（批號：060409）均購自英國CRODA公司；無水乙醇（批號：20110311）、丙二醇（批號：20090504）、聚乙二醇200（批號：20090603）、聚乙二醇400（批號：201008006）均購自天津市百世化工有限公司；磷酸（批號：20140915）、磷酸氫二鈉（批號：20090812）、磷酸二氫鉀（批號：20120513）、氫氧化鈉（批號：20160922）、硼酸（批號：20110706）均購自國藥集團化學試劑有限公司；氯化鉀（北京燕京藥業有限公司，批號：1507031）；亞甲藍（北京化學試劑公司，批號：070609）；蘇丹紅Ⅲ（德國Dr. Ehrenstorfer公司，批號：40517）；乙腈、甲酸均為色譜純，其他試劑均為分析純，水為自制超純水。

2 方法與結果

2.1 雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的制備

精密稱取油相、表面活性劑及助表面活性劑各適量，置于具塞西林瓶中，室溫下以磁力攪拌（30 r/min，下同），混合均勻，然后加雷公藤甲素原料藥12.5 mg、甘草次酸原料藥125 mg，待完全溶解后緩慢加水50 mL，磁力攪拌1 h，即得雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳。

2.2 雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳中主成分的含量測定

2.2.1 色譜條件 色譜柱：ACQUITY UPLC BEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）；流動相：0.1%甲酸水溶液（A）-乙腈（B），梯度洗脫（0～5 min，10%B→60%B；5～13 min，60%B→90%B；13～15 min，90%B）；流速：0.4 mL/min；柱溫：40 ℃；檢測波長：218 nm；進樣量：5 μL。在該色譜條件下，分離度均大于1.5，理論板數均不低于3 000，陰性樣品對測定無干擾，詳見圖1。

2.2.2 混合對照品溶液的制備 精密稱取雷公藤甲素對照品、甘草次酸對照品各10 mg，分別置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，搖勻，即得質量濃度均為1 mg/mL的單一對照品貯備液。分別精密量取上述雷公藤甲素對照品貯備液0.5 mL、甘草次酸對照品貯備液5 mL，置于同一10 mL量瓶中，加流動相稀釋制成含0.05 mg/mL雷公藤甲素、0.5 mg/mL甘草次酸的混合對照品溶液。

2.2.3 供試品溶液的制備 取雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳1 g，置于10 mL量瓶中，加流動相溶解并定容，搖勻，濾過，即得。

2.2.4 陰性樣品溶液的制備 按雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的制備工藝，制備不含雷公藤甲素和甘草次酸的陰性樣品，再按“2.2.3”項下方法制備陰性樣品溶液，即得。

2.2.5 線性關系考察 取“2.2.2”項下混合對照品溶液適量，加流動相稀釋制成含雷公藤甲素分別為1、2、5、10、20、40 μg/mL，甘草次酸分別為10、20、50、100、200、400 μg/mL的系列線性關系工作溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定。以待測成分質量濃度（x，μg/mL）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，得雷公藤甲素回歸方程為y=4.023×104x-5.385×103（r=0.999 7）、甘草次酸回歸方程為y=2.683×104x+4.366×103（r=0.999 8）。結果表明，雷公藤甲素、甘草次酸的檢測質量濃度線性范圍分別為1～40、10～400 μg/mL。

2.2.6 定量限與檢測限考察 精密吸取“2.2.2”項下各單一對照品貯備液適量，以流動相倍比稀釋，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以信噪比為10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計算定量限、檢測限。結果，雷公藤甲素、甘草次酸的定量限分別為0.5、0.8 μg/mL，檢測限分別為0.1、0.2 μg/mL。

2.2.7 精密度試驗 取“2.2.2”項下混合對照品溶液適量，按“2.2.1”項下色譜條件連續進樣測定6次。結果，雷公藤甲素、甘草次酸峰面積的RSD分別為0.55%、1.12%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.2.8 穩定性試驗 取“2.2.3”項下供試品溶液適量，分別于室溫下放置0、1、2、4、6、8、10 h時按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定。結果，雷公藤甲素、甘草次酸峰面積的RSD分別為0.84%、0.57%（n=7），表明供試品溶液于室溫下放置10 h內穩定性良好。

2.2.9 重復性試驗 取雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳適量，共6份，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以峰面積按回歸方程計算樣品中雷公藤甲素、甘草次酸的含量。結果，雷公藤甲素、甘草次酸的平均含量分別為0.125 2、1.245 0 mg/g，RSD分別為1.42%、1.15%（n=6），表明本方法重復性良好。

2.2.10 加樣回收率試驗 精密稱取已知含量的雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳1 g，共6份，加入一定量的各單一對照品貯備液，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以峰面積按回歸方程計算加樣回收率，結果見表1。

2.2.11 樣品含量測定 取3批雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳各適量，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以峰面積按回歸方程計算樣品中雷公藤甲素、甘草次酸的含量。結果，雷公藤甲素的含量為0.122 7～0.126 8 mg/g、甘草次酸的含量為1.216 0～1.258 3 mg/g。

2.3 雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的處方優化

2.3.1 油相的篩選 分別考察雷公藤甲素、甘草次酸在不同油相中的溶解度，詳見表2。由表2可知，雷公藤甲素、甘草次酸在中鏈甘油三酯中溶解度最高，為保證雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳中有較高的載藥量，故選擇中鏈甘油三酯為油相。

2.3.2 表面活性劑與助表面活性劑種類的篩選 分別以聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇羥基硬脂酸酯為表面活性劑，無水乙醇為助表面活性劑，將表面活性劑和助表面活性劑按質量比1 ∶ 1（Km值）混合后，與中鏈甘油三酯按不同質量比（9 ∶ 1、8 ∶ 2、7 ∶ 3、6 ∶ 4、5 ∶ 5、4 ∶ 6、3 ∶ 7、2 ∶ 8、1 ∶ 9）于西林瓶中混合均勻，于磁力攪拌下用水進行滴定，同時記錄體系由混濁變為澄清透明時的臨界點。按中鏈甘油三酯、混合表面活性劑、水在臨界點時各自的質量百分數（w/w），繪制偽三元相圖，確定微乳的成乳區域，詳見圖2（圖中“ME”表示微乳成乳區域，下同）。由圖2可知，表面活性劑為聚乙二醇羥基硬脂酸酯時微乳的成乳區最大。

以聚乙二醇羥基硬脂酸酯為表面活性劑，無水乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400和二乙二醇單乙基醚為助表面活性劑，將表面活性劑和助表面活性劑按質量比1 ∶ 1（Km值）混合后，與中鏈甘油三酯按不同質量比（9 ∶ 1、8 ∶ 2、7 ∶ 3、6 ∶ 4、5 ∶ 5、4 ∶ 6、3 ∶ 7、2 ∶ 8、1 ∶ 9）于西林瓶中混合均勻，于磁力攪拌下用水進行滴定，同時記錄體系由混濁變為澄清透明時的臨界點。按中鏈甘油三酯、混合表面活性劑、水在臨界點時各自的質量百分數（w/w），繪制偽三元相圖，確定微乳的成乳區域，詳見圖3。由圖3可知，助表面活性劑為無水乙醇時微乳的成乳區最大。

2.3.3 表面活性劑與助表面活性劑質量比的確定 分別考察表面活性劑與助表面活性劑不同質量比（Km值，1 ∶ 3、1 ∶ 2、1 ∶ 1、2 ∶ 1、3 ∶ 1）對微乳形成的影響，詳見圖4。由圖4可知，隨著Km值增大，微乳成乳區增大；當Km值大于2時，微乳成乳區變小，其原因為當表面活性劑與助表面活性劑為最佳質量比時，助表面活性劑可正好完全鑲嵌到表面活性劑中，此時形成的微乳結構中增溶空間最大、載油量最大。由此可見，當Km為2時微乳成乳區大小最佳，故確定Km為2 ∶ 1。

2.3.4 最優處方的確定 最優處方為：表面活性劑為聚乙二醇羥基硬脂酸酯，助表面活性劑為無水乙醇，油相為中鏈甘油三酯，水相為純水，四者質量比為28 ∶ 14 ∶ 8 ∶ 50。

2.3.5 驗證試驗 按上述最優處方，平行制備3批雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳，依法測定主成分含量進行驗證，結果見表3。由表3可知，最優處方穩定、可行。

2.4 雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的理化性質考察

2.4.1 外觀 按最優處方制備所得雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳為透明澄清的液體。

2.4.2 微乳類別 采用染色法[16]鑒別微乳的類別。按最優處方制備雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳2批，分別加蘇丹紅Ⅲ染料和亞甲藍染料，靜置24 h，肉眼觀察染料在微乳中的擴散速度。結果，微乳中藍色染料（水溶性）的擴散速度大于紅色染料（油溶性）。由此判定，雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳為水包油型微乳。

2.4.3 粒徑 按最優處方制備雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳3批，加水稀釋至一定濃度，采用激光粒度儀測定其粒徑。結果，雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的平均粒徑為（62.38±3.44）nm，多分散指數為0.096±0.001，表明該微乳粒徑小且分布均勻。

2.4.4 黏度 按最優處方制備雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳3批，于25 ℃采用黏度計測定其黏度。結果，雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的平均黏度為（26.84±1.10）mPa·s。

2.5 雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的體外釋藥試驗

采用透析法[17]進行體外釋藥試驗。取雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳2 g，放入經處理的透析袋中，扎緊透析袋兩端，將透析袋放入含有1%聚山梨酯80的釋放介質[pH 2.0的磷酸緩沖鹽溶液（PBS）（模擬胃液環境）、pH 7.4的PBS（模擬結腸環境）、pH 9.0的PBS（模擬大腸環境）]100 mL中。另取與雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳濃度相同的雷公藤甲素混懸液、甘草次酸混懸液、不含甘草次酸的雷公藤甲素微乳及不含雷公藤甲素的甘草次酸微乳作為對照。設定溫度（37±0.5）℃，轉速100 r/min，進行體外釋放試驗。分別于0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24 h取樣1 mL，同時補充同溫度、等體積的新鮮釋放介質。樣品溶液經0.22 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算藥物累積釋放度，以時間（h）為橫坐標、藥物累積釋放度（%）為縱坐標，繪制釋放曲線，詳見圖5。結果，24 h內，雷公藤甲素、甘草次酸的累積釋放度分別為99.8%、99.7%（pH 2.0的PBS中），99.3%和99.4%（pH 7.4的PBS中），98.9%、98.4%（pH 9.0的PBS中），相比于單方微乳具有緩釋作用。

將雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳的體外釋放數據分別采用零級動力學方程、一級動力學方程、Higuchi 方程和Weibull 方程進行擬合。結果顯示，雷公藤甲素在pH 2.0的PBS中釋放符合Weibull方程，在pH 7.4、pH 9.0的PBS中的釋放均符合一級動力學方程；甘草次酸在pH 2.0、pH 7.4、pH 9.0的PBS中釋放均符合一級動力學方程，詳見表4。

3 討論

甘草具有清熱解毒、止咳祛痰、補脾和胃、調和諸藥的功效[18]。甘草解毒作用最早記載于《神農本草經》：“倍力氣，金瘡腫，解毒”[19]；《本草綱目》中也有記載：“諸藥中甘草為君，治七十二種乳石毒，解一千二百種草木毒”[19]；《千金方》記載：“解百草毒，如湯沃雪，甘草入腹即定，驗如反掌”，故有“國老”之號[20]。有研究發現，甘草解毒的主要活性成分為甘草甜素及其水解產生的甘草次酸和葡萄糖醛酸[19]。甘草中的活性成分可與毒性化合物形成絡合物[21]發揮腎上腺皮質激素樣作用[22]、緩解中毒癥狀[23]、抗微生物毒素[24]、誘導P糖蛋白表達等功能[25]。甘草次酸為甘草酸的水解產物，是甘草的主要藥效成分，具有抗過敏[26]、免疫調節[27]、抗腫瘤[28]、解毒保肝[29]、抗氧化[30]等作用，臨床常用其替代激素類藥物治療免疫類疾病、癌癥，與其他藥物聯用可有效治療神經性皮炎、慢性濕疹、慢性蕁麻疹、斑禿等皮膚疾病[31]。

微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按一定比例混合制成的均勻、透明、各向同性和熱力學穩定的分散體系。微乳處方中親脂性成分比例較大，具有良好的生物相容性，加之粒徑小、比表面積大、吸收迅速完全，因此具有廣闊的研發前景[17]。

本研究采用UPLC法測定雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳中雷公藤甲素和甘草次酸的含量，該方法專屬性強、靈敏度高、準確性好。另外，通過雷公藤甲素和甘草次酸在不同油相中的溶解度，確定了中鏈甘油三酯為油相；通過偽三元相圖成乳區域大小確定了聚乙二醇羥基硬脂酸酯為表面活性劑、無水乙醇為助表面活性劑，且Km為2 ∶ 1時微乳成乳區域最大。最終確定最優處方為表面活性劑為聚乙二醇羥基硬脂酸酯，助表面活性劑為無水乙醇，油相為中鏈甘油三酯，水相為水，四者質量比為28 ∶ 14 ∶ 8 ∶ 50。以此處方制得微乳的外觀透明澄清、粒徑均勻。

體外釋放試驗結果顯示，單方微乳中2種主成分的釋放速度均快于復方微乳，推測原因可能為雷公藤甲素與甘草次酸形成了絡合物，使釋放速度減慢，而達到減毒的功效。此外，基于甘草次酸的抗過敏、免疫調節作用，本研究制備的雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳可在免疫性疾病的治療中起到雙重調節作用，具有減毒增效的雙重作用[30]，為有毒中藥的臨床應用提供了新的研究思路。

綜上所述，本研究所建含量測定方法操作簡便、準確，所得優化處方穩定、可行，所制雷公藤甲素-甘草次酸復方微乳較單方微乳具有更好的緩釋作用。

參考文獻

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（收稿日期：2019-01-04 修回日期：2019-04-27）

（編輯：陳 宏）