應用Markov-Monte Carlo模型評價ACS患者應用抗血小板藥物致出血不良事件的經濟負擔

成彥 湯少梁 李歆 鄒穎

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）22-3117-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.19

摘 要 目的：為急性冠脈綜合征（ACS）患者抗血小板治療提供決策依據。方法：收集PLATO和TREAT研究中的相關數據建立Markov模型，計算ACS患者應用替格瑞洛或氯吡格雷的總出血風險、主要出血風險、次要出血風險及致命出血風險等，依據既往文獻收集、計算各狀態間的轉移概率、各狀態的成本及效用值，運用TreeAge Pro 2011軟件計算不同方案的醫療費用、質量調整生命年（QALYs）以及增量-成本效果比（ICER），并對模型進行單因素敏感性分析及概率敏感性分析。結果：替格瑞洛組平均總成本是66 449.38元，獲得7.34 QALYs;氯吡格雷組平均總成本是53 846.03元，獲得6.68 QALYs。替格瑞洛組與氯吡格雷組相比的ICER為19 095.98元/QALYs，即每多獲得1個QALYs，替格瑞洛組患者需多花19 095.98元，低于意愿支付閾值（64 644元）。敏感性分析結果與上述結果一致。結論：相較于氯吡格雷，替格瑞洛對ACS患者尤其是發生出血不良事件的ACS患者具有更小的經濟負擔。

關鍵詞 Markov模型;Monte Carlo模擬;抗血小板藥物;氯吡格雷;替格瑞洛;出血事件;經濟負擔

Economic Burden Evaluation of Adverse Events Caused by Antiplatelet Drugs in ACS Patients Using Markov-Monte Carlo Model

CHENG Yan1，TANG Shaoliang2，LI Xin3，ZOU Ying4（1. Dept. of Pharmacy， Nanjing Hospital of TCM Affiliated to Nanjing University of TCM， Nanjing 210012， China; 2. College of Health Economics and Management， Nanjing University of TCM， Nanjing 210023， China; 3. School of Pharmacy， Nanjing Medical University， Nanjing 211166， China; 4. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide decision basis for antiplatelet therapy in ACS patients. METHODS： Markov model was established by collecting the related data in PLATO and TREAR study. Total bleeding risk， major bleeding risk， secondary bleeding risk and fatal bleeding risk in ACS patients who using ticagrelor or clopidogrel were calculated. Transfer probability， the cost and utility value between each state were collected and calculated according to previous literatures. The medical expenses of different methods were calculated by using TreeAge Pro 2011 software to obtain quality-adjusted life years （QALYs） and increment-cost- effectiveness ratio （ICER）. Furthermore， single-factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were carried out. RESULTS： The average total cost of ticagrelor group was 66 449.38 yuan， obtaining 7.34 QALYs; the average total cost of clopidogrel group was 53 846.03 yuan， obtaining 6.68 QALYs. Compared with the clopidogrel group， the ICER of the ticagrelor group was 19 095.98 yuan/QALYs， that is， for each additional QALYs obtained， the cost of ticagrelor group was 19 095.98 yuan， less than willingness to pay threshold （64 644 yuan）. Sensitivity analysis was consistent with above analysis. CONCLUSIONS： Compared with clopidogrel， ticagrelor has less economic burden in ACS patients， especially in the patients with adverse bleeding events.

KEYWORDS ? Markov model; Monte Carlo simulation; Antiplatelet drugs; Clopidogrel; Ticagrelor; Bleeding event; Economic burden

我國冠心病的發病率和病死率在近十年內呈現快速上升趨勢，急性冠脈綜合征（ACS）作為冠心病的嚴重類型，是心血管疾病致死的重要原因。據報道，我國ACS患者院內死亡率為5%～6%[1-2]。

急性血栓形成是ACS的病理生理基礎，因此抗血小板藥物對ACS的治療以及二級預防至關重要[3-4]。目前，我國已上市的抗血小板藥物有阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體抑制劑等，其中常用的P2Y12受體抑制劑包括氯吡格雷和替格瑞洛。與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更強的抑制血小板活性[1]。出血是抗血小板藥物的主要不良反應，一項納入359 166例30～79歲腦血管疾病（CVD）風險人群服用抗血小板藥物致出血風險的研究發現，在服用抗血小板藥物的患者中，每1 000例患者每年約發生胃腸道出血事件1.77例次;致命性胃腸道出血的發生率為4.0%[5]。現有國內外的藥物經濟學評價顯示，替格瑞洛較氯吡格雷治療ACS患者具有更好的經濟效益，但未見關于其長期安全性方面的經濟學評價研究。

Markov模型是藥物經濟學的常用模型，其可將所研究的疾病劃分為多個不同的狀態，根據各個狀態之間的轉移概率模擬疾病的發展過程，并結合每個狀態的成本消耗和健康產出，通過一定周期的循環運算，估計該疾病發展的產出和干預成本[6]。由于Markov模型強調了運行周期的概念，因此適用于糖尿病、冠心病、心房顫動等慢性疾病。由于該模型中多個參數的不確定性，單因素或多因素敏感性分析很難運行，故我國藥物經濟學評價指南推薦采用概率敏感性分析進行處理，而概率敏感性分析通常通過Monte Carlo模擬來實現[6]。為此，本研究應用Markov-Monte Carlo模型對ACS患者應用抗血小板藥物致出血不良事件所產生的經濟負擔進行評估，旨在為臨床提供更加合理、安全的決策依據。

1 資料與方法

1.1 臨床試驗數據來源

PLATO研究是一項國際多中心、隨機、雙盲對照臨床試驗。該研究共納入18 624例ACS患者，其主要目的是探討替格瑞洛相對于氯吡格雷是否能在減少主要終點事件（心血管死亡/心肌梗死/卒中）方面更為有效，并評價替格瑞洛的安全性。本研究的臨床試驗數據即采用了PLATO臨床試驗中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）亞組分析結果[7]：替格瑞洛組主要終點事件（心血管死亡+心肌梗死+卒中的總發生率）和次要終點（心血管死亡、全因死亡、心肌梗死）事件的發生率均顯著降低（P<0.05），同時兩組患者主要出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表1。

TREAT研究是一項國際性的多中心、開放標簽、盲法評定、非劣性臨床試驗[8]。該研究主要評價了接受溶栓治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者長期使用替格瑞洛和氯吡格雷的安全性。結果顯示，兩組患者的大出血發生率無明顯差異，但替格瑞洛有減少缺血事件發生的趨勢。值得注意的是，TREAT研究共隨機入選3 799例患者，其中有1 249例患者來自我國，因此對我國人群更有指導意義。

1.2 模型建立

1.2.1 Markov模型各個狀態及其轉移情況的確定 PLATO和TREAT研究均將ACS患者服用抗血小板藥物致出血不良事件分為總出血風險、主要出血風險、次要出血風險及致命性出血風險等，故本課題組結合既往文獻[9-10]及模型中轉移概率的可獲得性，得到Markov模型中的3個狀態，即ACS患者服用抗血小板藥物未發生出血不良事件（下文簡稱為“ACS無出血不良事件”）、ACS患者服用抗血小板藥物發生出血不良事件（下文簡稱為“ACS有出血不良事件”）、死亡，詳見圖1。

1.2.2 模型假設 為了簡化模型，對以下內容進行假設：

①假設模型的生命周期為1年，研究時限為20個生命周期;

②根據TREAT研究樣本人群的基線特征，假設納入模型的患者初始年齡為59歲;

③假設患者首先進入ACS無出血不良事件狀態，且同一患者在一個生命周期內只能處于一種狀態;

④根據我國藥物經濟學評價指南[6]，意愿支付閾值（WTP）假設為1倍的2018年我國人均GDP（64 644元）;

⑤成本和效用的貼現率均假設為5%。

1.3 模型參數

1.3.1 轉移概率的確定 由于ACS包含了STEMI和NSTEMI，且針對STEMI和NSTEMI的抗血小板治療方案一致;再加上PLATO-NSTEMI亞組研究和TREAT研究中兩者的主要安全性終點及全因死亡率結果基本一致，故本研究綜合考慮了PLATO-NSTEMI亞組研究和TREAT研究的發生率（見表2;表中，95%CI的計算參照文獻[11]進行），并根據發生率計算3個狀態之間的轉移概率：Pt=1-e-rt（式中，Pt為轉移概率，r為文獻中獲取的時間t內的發生率[12]），結果見表3（表中，PNY_TI指替格瑞洛組無出血不良事件-有出血不良事件的轉移概率，PND_TI指替格瑞洛組無出血不良事件-死亡的轉移概率，PYD_TI指替格瑞洛組有出血不良事件-死亡的轉移概率，PNY_CLO指氯吡格雷組無出血不良事件-有出血不良事件的轉移概率，PND_CLO指氯吡格雷組無出血不良事件-死亡的轉移概率，PYD_CLO指氯吡格雷組有出血不良事件-死亡的轉移概率）。

1.3.2 成本及效用值的確定 本研究從患者視角估計成本，只估計藥物成本和出血不良事件的治療成本。藥物成本采用各省藥品招標網站上公布的現行有效的各種劑型、規格的藥品的中位價格;出血不良事件的治療成本來源于國內相關文獻[10]（見表3）。模型中ACS無出血不良事件與ACS有出血不良事件的效用值來源于國外相似研究的文獻，死亡的效用值為0[13-14]（見表3）。

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（收稿日期：2019-06-10 修回日期：2019-09-30）

（編輯：孫 冰）