喜樹堿及其衍生物的研究進展

馬星宇

【摘要】：隨著喜樹堿合成路徑的不斷開發，當前醫藥學領域已經開始逐步使用高科技的現代生物技術，即定向代謝工程調控技術，大大提高了喜樹堿及其衍生物的 生物合成產量。作為喜樹植物的原產地，我國有著大量的、充足的且優質的喜樹植物資源，國家政府及各個醫療保健機構要逐步加大對喜樹堿及其衍生物的研究力度，才能為喜樹堿在惡性腫瘤治療領域打下堅實的基礎。

【關鍵詞】：喜樹堿 衍生物 抗腫瘤

引言

喜樹堿屬于一類喹啉類生物堿，具有一定的生理毒性和細胞毒性，可以抑制拓撲異構酶在機體內的合成反應【1】。1966年，國外醫藥學專家通過對天然產物進行藥理學篩選，發現喜樹堿類物質具有良好的抗腫瘤活性。喜樹堿最早發現于原產于我國本土植物喜樹的枝干和樹皮中，是傳統中醫治療惡性腫瘤的活性物質。藥物化學領域的專業研究人員當前已經結合喜樹堿溶解度、抗癌活性及各種不良反應等情況合成出了許多結構相似的衍生物。這些結構相似的衍生物可以有效降低喜樹堿自身的生物毒性，提高抗腫瘤療效【2】。目前部分喜樹堿類衍生物已經被批準上市，例如拓撲替康、伊立替康等。

1 喜樹堿及其衍生物

喜樹堿物質的分子結構如圖1所示，分子結構包括5個環。其中有2個喹啉環，1個吡咯環，1個吡啶酮環，還有一個羥基內酯環組成。羥基內酯環分子中的C元素具有S手性。喜樹堿結構充分顯示出其分子中存在許多不飽和結構，5個環內部及其連接部分都存在共軛體系，這也決定了喜樹堿具有一定熒光性【3】。喜樹堿具有較強的光敏感性和熱敏感性，喜樹堿溶液的吸光度隨著光照強度和溫度的提升而下降 【4】。

喜樹堿水溶性較差，為中性物質，也很難溶解在常規有機溶劑中，不容易與強酸反應。但喜樹堿可以溶解在二甲基亞砜、DMF以及吡啶等少數溶劑，溶解于濃硫酸中可以顯出黃色【5】。在室溫下用稀堿處理喜樹堿，容易發生開環反應，生成水溶性鹽，酸化又內酯成環。在PH>7.4的緩沖介質中，喜樹堿的內酯環主要以開環羧酸鹽的形式存在，PH<4.5時以內酯形式為主。

實驗研究結果顯示，喜樹堿對胃癌、直腸癌和白血病等多種惡性實體腫瘤均有顯著療效。喜樹堿作為抗腫瘤藥物上市后，許多用藥人員服用喜樹堿后出現了嚴重的脫發、 以及腹瀉等眾多不良反應。且喜樹堿自身水溶性較差，將其合成為具有一定水溶性的鈉鹽后，抗腫瘤效果嚴重下降，這一系列的因素都導致喜樹堿難以在臨床上得到廣泛推廣。

國內外研究學家通過對喜樹堿的結構進行修飾，已經合成了多種具有生物藥理活性的衍生物。當前成功獲得臨床批準的喜樹堿類藥物主要包括拓撲替康、羥基 ，喜樹堿伊立替康、喜樹堿這四個品種。還有部分如9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿等當前處于臨床實驗階段，但也有一定的研發前景【6】。

天然植物喜樹中的喜樹堿類衍生物主要有己酰基喜樹堿、甲氧基喜樹堿和羥基喜樹堿等，不同取代基位置也可以將不同基團的喜樹堿分為幾大類。

目前臨床上應用最為廣泛的是10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿和 9-硝基喜樹堿。不同于其他常見的喜樹中天然衍生物僅能在喜樹的果、皮、木中獲取，10-羥基喜樹堿不僅存在于喜樹果、皮、木中與，還存在于喜樹的其他肢體部位，且10-羥基喜樹堿不僅藥理活性高，生物毒性也很低。

2 喜樹堿及其衍生物的作用機制

拓撲異構酶I是細胞代謝中改變DNA許拓撲狀態的重要核酶，在DNA復制、轉錄、重組和修復等過程中發揮著重要作用，參與了DNA超螺旋結構模板的調節，能夠作為靶點來篩選抗腫瘤藥物。DNA拓撲異構酶是動物、植物以及微生物等多種生物體內普遍存在的一種酶，其作用機制主要是通過調節DNA解離以及超螺旋作用來破壞NA拓撲結構，主要包括異構酶Ⅰ與異構酶Ⅱ。

相比異構酶Ⅱ，異構酶Ⅰ抑制劑的腫瘤抗譜范圍更廣，在腫瘤細胞的治療領域的療效也相對較高。因此，異構酶Ⅰ抑制劑已經成為新一代的抗腫瘤藥物靶向酶。此外，包括卵巢癌、胃癌以及結腸癌在內多種惡性腫瘤細胞異構酶Ⅰ的含量遠遠高于機體其他組織細胞。且處于DNA復制S期間癌細胞內部異構酶Ⅰ的活性也會有所提升。因此，若某種藥物可以有效抑制異構酶I的反應活性，也可以有效抑制癌細胞的生長繁殖，由此可以說明異構酶I是喜樹堿及其衍生物抗癌作用的主要靶點。

喜樹堿及其衍生物的藥效基團包括20-羥基、吡啶酮環及羥基內酯，可使正常解離的拓撲異構酶Ⅰ和DNA鏈的共價化合物保持穩定。DNA復制過程中的S期內所生成的復制叉和DNA斷裂鏈容易發生沖突，進而造成復制叉遭受阻礙，雙鏈DNA發生斷裂，導致腫瘤細胞不能復制進而失去繁衍的機會。

藥理作用機制特點主要有四個：（1）DNA拓撲異構酶I是喜樹堿及其衍生物藥理作用的唯一靶點；（2）通過20-R-喜樹堿改變其立體結構，藥理作用完全失活；（3）喜樹堿及其衍生物易穿透動物脊椎細胞和DNA拓撲異構酶I，與NA拓撲異構酶I發生可逆性聚合反應。（4）喜樹堿及其衍生物與DNA拓撲異構酶I的親和力較弱，對喜樹堿的選擇主要依靠自身選擇性，而和其效力沒有直接關系。

3 結語

隨著社會和經濟的不斷發展進步，惡性腫瘤已經成為當前21世紀危害人類身體健康和生命安全的主要疾病。長春堿和紫杉醇等傳統抗癌藥物由于合成工藝和提取工藝復雜，價格昂貴等因素的制約，已經遠遠不能衛生行業和醫藥健康行業對抗癌藥物的需求。因此，尋找新型的，更為有效的抗癌藥物是當前醫學和藥學領域研究的熱點。大量科研及臨床醫學實驗結果顯示，喜樹堿及其衍生物具有良好的、顯著的抗癌活性，且喜樹堿類物質來源范圍較廣，價格相對低廉，具有十分廣闊的應用和開發前景。