新疆伊犁州牧區(qū)早期自然流產(chǎn)患者血液生化代謝異常的臨床研究

瑪依熱?阿吉　符南　李娟　曾令珊

【摘? 要】目的：針對(duì)伊犁州牧區(qū)人群高脂飲食及女性早孕期流產(chǎn)高發(fā)的現(xiàn)象，檢測(cè)其血生化及血尿常規(guī)，探討牧區(qū)流產(chǎn)高發(fā)的地域性機(jī)制。方法：隨機(jī)選擇2015年8月至2016年1月間，在我院診治的來自牧區(qū)的，早期自然流產(chǎn)患者50名（研究組）、正常早孕終止妊娠者50名（正常早孕組）、伊犁地區(qū)孕齡期健康未孕女性50名為研究對(duì)象（健康未孕組）。檢測(cè)血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）;血脂（HDL-C、LDL-C、TG、TC）;尿PH值。結(jié)果：三組人群中年齡及體重指數(shù)均無差異（allP> 0.05），其中前兩組孕周無差異（bothP> 0.05）。自然流產(chǎn)組NLR、尿PH值、TC值均高于另兩組（bothP< 0.05）;PLR、LDL-C、TG值均低于另兩組（bothP< 0.05）;HDL-C值低于正常早孕組、高于健康未孕組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（allP> 0.05）。結(jié)論：伊犁州牧區(qū)早孕自然流產(chǎn)女性體內(nèi)血脂代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)加劇;表現(xiàn)為血尿常規(guī)等的特征性改變。這為防治早期自然流產(chǎn)提供了新靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】自然流產(chǎn);自然流產(chǎn)前狀態(tài);尿PH值;中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值;血小板/淋巴細(xì)胞比值;高脂飲食;血脂

【中圖分類號(hào)】R714.21????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????? 【文章編號(hào)】1672-3783（2019）09-0066-02

近年來，女性早期自然流產(chǎn)高發(fā)，且漸趨年輕化，尤其是生化妊娠失敗，發(fā)生機(jī)制不清，嚴(yán)重困擾育齡期女性^{[1， 2]}。曾有研究提示，脂代謝紊亂及妊娠早期母胎界面微炎癥狀態(tài)的加劇會(huì)誘發(fā)自然流產(chǎn)^[3-4]。有報(bào)道我國西部牧區(qū)流產(chǎn)率高達(dá)3.8%^[5]。在新疆伊犁牧區(qū)，因民族、地域、飲食習(xí)慣的原因，人們常以面粉、牛羊肉、奶類等酸性食物為主食。已知尿PH值是反映體液酸堿度的重要指標(biāo)，與脂代謝紊亂密切相關(guān)^[6]。此外，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（Neutrophils/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（Platelet/lymphocyte ratio，PLR）被作為全身炎癥或腫瘤轉(zhuǎn)移的非特異性標(biāo)記物，被用于腫瘤臨床。但目前尚無伊犁牧區(qū)早期自然流產(chǎn)女性血液生化代謝，尿PH值、NLR、PLR的研究報(bào)道。本文就此展開臨床研究，旨在初步揭示牧區(qū)流產(chǎn)高發(fā)的地域性機(jī)制，觀察、預(yù)測(cè)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)早孕期女性調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，為臨床防治早期自然流產(chǎn)提供新靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料? 隨機(jī)選擇2015年8月至2016年1月間在我院婦二科住院治療的，伊犁州牧區(qū)早期自然流產(chǎn)患者50名（研究組）、正常早孕要求終止妊妊娠者50名（正常早孕組）、同期伊犁地區(qū)孕齡期健康未孕婦女50名（健康未孕組）為研究對(duì)象。前二組人群月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)明確，孕周均<12周。三組納入標(biāo)準(zhǔn)：無其他妊娠合并癥及并發(fā)癥，既往體健，無高血壓、糖尿病、高血脂和心肝腎等既往病史;在受檢前1個(gè)月內(nèi)均無急性病史。自然流產(chǎn)是指妊娠12周前非人為因素發(fā)生的流產(chǎn);研究對(duì)象排除解剖、染色體、自身免疫異常、內(nèi)分泌及生殖道感染等常見病因，亦排除就診前已接受孕酮類藥物安胎的患者。

1.2 方法? 三組對(duì)象均空腹8-12小時(shí)后于清晨抽取肘靜脈血12 ml，置于真空抽血管，綠色試管4 ml（肝素抗凝管，檢測(cè)首次就診血生化），紫色試管4 ml（EDTA抗凝管，檢測(cè)首次就診血分析），紅色試管4 ml（不含添加劑，檢測(cè)首次就診孕酮及血β-HCG值）。同時(shí)取晨尿10-20 ml。所有患者采用相同試劑及檢測(cè)儀器。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 檢測(cè)三組對(duì)象尿液PH值。血脂水平：高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C），低密度脂蛋白-膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），甘油三酯（triglycerides，TG），總膽固醇（Total cholesterol，TC）。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）。

試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，具體操作按說明書進(jìn)行。采用深圳市盛信康科技有限公司UF-500 i全自動(dòng)尿液有形成分分析儀、貝克曼庫爾特AU5800系列全自動(dòng)生化分析儀（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法）及全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀分別檢測(cè)以上三組對(duì)象尿液PH值、血脂（HDL-C、LDL-C、TG、TC）水平、血孕酮、血β-HCG值、血常規(guī)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（`x±s ）表示，兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn);多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，多個(gè)樣本均數(shù)的兩兩比較用SNK法。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組對(duì)象的一般情況? 方差分析及隨后的兩兩比較顯示：年齡與體重指數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（bothP> 0.05）;前兩組之間的孕周比較無顯著性差異（t檢，P> 0.05），資料具有可比性。詳見表1。

2.2? 三組對(duì)象的血脂與尿液PH值：方差分析及隨后的兩兩比較顯示，早期自然流產(chǎn)組尿PH值、TC水平非常顯著的高于正常早孕組、健康未孕組（bothP< 0.01）;TG、LDL-C水平均顯著低于正常早孕組、健康未孕組（bothP< 0.05）;HDL-C水平低于正常早孕組、高于健康未孕組，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。詳見表2。

2.3自然流產(chǎn)組孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素（血β-HCG值）值明顯低于正常早孕組（bothP< 0.05）。詳見表3。

2.4? 三組對(duì)象的血常規(guī)分析：方差分析及隨后的兩兩比較顯示，早孕自然流產(chǎn)組NLR顯著高于正常早孕組、健康未孕組（bothP< 0.05）; PLR低于正常早孕組、健康未孕組（bothP< 0.05）。詳見表4。

3 討論

在新疆伊犁地區(qū)，早期自然流產(chǎn)發(fā)病率逐年上升，并趨于年輕化，發(fā)生機(jī)制不詳。因此，深入探討早期自然流產(chǎn)高發(fā)的地域性因素則尤為重要。筆者認(rèn)為，如早孕女性體內(nèi)血液、生化、激素、尿液等生化代謝指標(biāo)出現(xiàn)異常改變，且未及時(shí)得到糾正，達(dá)到某個(gè)臨界的流產(chǎn)點(diǎn)（Abortion point，AP），即會(huì)發(fā)展為早期自然流產(chǎn)或生化妊娠失敗。本文中首次提出早孕女性從體內(nèi)開始出現(xiàn)血液、生化、激素、尿液等指標(biāo)改變到出現(xiàn)腹痛、陰道流血等先兆流產(chǎn)臨床癥狀的時(shí)間段稱之為自然流產(chǎn)前狀態(tài)（Pre-spontaneous abortion state，Pre-SAA）。本研究在伊犁牧區(qū)早期自然流產(chǎn)患者中研究尿PH值、血脂水平、NLR、PLR之間的內(nèi)在關(guān)系，從生化代謝異常的角度來研究早孕期女性的Pre-SAA，有望尋獲有意義的診斷指標(biāo)，對(duì)于指導(dǎo)臨床、改善妊娠結(jié)局有實(shí)際意義。

通常正常孕婦TC水平從13周開始逐漸升高，31-36周達(dá)到峰值并一直維持到分娩^[9]。本研究顯示（表2），自然流產(chǎn)組TC水平均高于正常早孕組、健康未孕組（P<0.05），分析早期流產(chǎn)組的患者體內(nèi)性激素水平低下，為滿足胚胎及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育需要，TC作為類固醇激素的前體物質(zhì)，應(yīng)激性升高。同時(shí)，自然流產(chǎn)組及正常早孕組LDL-C、TG水平均顯著低于健康未孕組（P< 0.05），而組內(nèi)兩兩比較顯示自然流產(chǎn)組與正常早孕組LDL-C、TG水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05），表明LDL-C作為孕激素合成的前體物質(zhì)，孕期被大量消耗合成孕激素，TG參與能量代謝加強(qiáng)，也被大量消耗。同時(shí)，血脂中LDL-C水平降低，伴隨著孕酮合成減少（表3，P< 0.05），亦直接證實(shí)了脂質(zhì)代謝紊亂與早期自然流產(chǎn)的關(guān)系。而俗稱血管清道夫的HDL-C不參與早孕期雌、孕激素的合成，故三組水平無顯著差異。這與先前報(bào)道相類似^[7]。

本文還首次在早孕人群中開展尿PH值變化的研究，發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)組尿PH值水平明顯高于正常早孕組、健康未孕組（表2，P<0.01）。分析因地域、民族、飲食習(xí)慣等不同，伊犁州牧區(qū)人群常年以面粉、牛羊肉、奶類（牛羊奶、奶茶、奶酪等）等成酸性食物為主，普遍呈酸性體質(zhì)，正常人群的尿PH值正常波動(dòng)在5.0-5.5之間。而已知脂代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致尿PH值升高與相關(guān)^[8]。因此，早期流產(chǎn)患者的脂質(zhì)代謝紊亂，引起尿PH值升高，明顯偏離正常早孕與健康人群組。尿PH值檢測(cè)對(duì)AP與Pre-SAA的研究有一定意義。

通常，正常妊娠的母胎界面存在低水平微炎癥狀態(tài)^[9]，對(duì)胚胎的生長(zhǎng)起保護(hù)作用。血β-HCG分子能吸附于滋養(yǎng)層細(xì)胞表面，保護(hù)胎兒免受母體血液中的抗體及免疫活性細(xì)胞的攻擊;且血β-HCG分子還能刺激甾體激素的產(chǎn)生，間接抑制母體的免疫排斥^[11-12]。本研究中，自然流產(chǎn)組血β-HCG值明顯低于正常早孕組（表3，P<0.05），母胎界面的免疫保護(hù)作用隨之減弱，亦易導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。

此外，本研究還首次發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)組NLR值顯著高于正常早孕組與健康未孕組（P<0.05），而PLR顯著降低（P<0.05）。分析早期自然流產(chǎn)患者因母胎界面微炎癥狀態(tài)的加劇致外周血中性粒細(xì)胞升高，致NLR升高。同時(shí)，自然流產(chǎn)患者處于血栓前狀態(tài)或胎盤部位微血栓形成^[10]，血小板聚集增及或功能異常，致外周血中血小板數(shù)相對(duì)減少，致PLR升高 。近年有報(bào)道外周血NLR和PLR可作為全身炎癥或腫瘤轉(zhuǎn)移的非特異性標(biāo)記物，被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌放化療后評(píng)估、宮頸鱗癌患者等的預(yù)后評(píng)估等^[11-14]，本研究則提示，NLR升高和PLR降低，微炎癥狀態(tài)的加劇，以及下游的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)過程，與自然流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。但炎癥狀態(tài)改變，是流產(chǎn)發(fā)生的“因”或是“果”，其內(nèi)在的級(jí)聯(lián)機(jī)制仍需深究。NLR與PLR異常可作為AP與Pre-SAA研究的有效參考指標(biāo)。

綜上所述，在伊犁州牧區(qū)的早期自然流產(chǎn)患者中，我們認(rèn)為，首先出現(xiàn)血脂代謝紊亂，尿液PH值升高;繼發(fā)性激素合成減少，尤其是P與血β-HCG的減少，減弱了其在抑制母胎界面的免疫炎性反應(yīng)過程中的重要作用，致母胎界面微炎癥狀態(tài)加劇;進(jìn)一步反應(yīng)為外周血中性粒細(xì)胞升高（NLR升高），外周血小板相對(duì)減少（PLR降低）。若在上述各階段未及時(shí)干預(yù)，則在達(dá)到臨界的流產(chǎn)點(diǎn)（AP）后，進(jìn)入自然流產(chǎn)前狀態(tài)（Pre-SAA），繼之出現(xiàn)腹痛、陰道流血等癥狀，最終致早期自然流產(chǎn)的發(fā)生。

因此，在伊犁牧區(qū)，早期自然流產(chǎn)患者NLR及尿PH值升高、血脂代謝紊亂（TC增高，LDL-C、TG減低）、PLR降低，監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)，可為臨床預(yù)測(cè)、防治早期自然流產(chǎn)發(fā)生提供新思路和方法。此外，在育齡女性中提倡平衡的飲食結(jié)構(gòu)，改善脂質(zhì)代謝，對(duì)提高早孕結(jié)局有一定價(jià)值。

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