基于模糊綜合評價的疫苗生產中風險監管策略研究

崔秋明

摘 要：疫苗是指具有抗原性，接種于機體可產生特異的自動免疫力，抵御傳染病發生或流行的制劑。在進行疫苗的生產制造時，可能會因為多種不穩定因素的作用，而致使疫苗生產的質量達不到標準。進而造成生產時間與成本浪費、危害接種人員健康安全等一系列負面影響。風險監管是借用對風險的識別、衡量和控制，用盡可能低的成本令風險所導致的各類負面影響降到最低的監管模式。模糊綜合評價法有效地將定性分析與定量分析結合在一起，此為解決特定條件下項目的多目標風險評估提供了科學、可行的思路。本文在前人工作的基礎上將“模糊綜合評價”應用于疫苗風險監管工作中，給定量處理疫苗生產管理風險提供了一定參考。

關鍵詞：疫苗;風險監管;模糊綜合評價;生產質量

1 引言

疫苗是指具有抗原性，接種于機體可產生特異的自動免疫力，抵御傳染病發生或流行的制劑。疫苗是健康人群用于預防和控制傳染性疾病的產品，其生產水平及質量安全與維護公眾健康密切相關 [1]。風險監管是通過對風險的識別、衡量和控制，以最低的成本使風險所致的各種損失降到最低限度的管理方法 [2]。藥品風險監管主要圍繞藥品安全性問題開展，通過上市前研究或上市后不良反應監測，完成藥品風險評估、風險控制、風險審核和風險溝通的系統過程 [3]。利用風險監管機制對疫苗生產過程進行評估，識別疫苗生產存在的質量風險與主要問題。以此制訂有效的監管措施，能夠最大限度地降低疫苗生產的質量風險疫苗幫助人們對抗傳染病的肆虐，保護了人們的生命健康安全 [4]。疫苗作為特殊藥品形式，需要充分重視安全性風險監管。

疫苗的生產工藝復雜，對生產環境要求高，貯存運輸過程中溫濕度變化易對其質量產生不良影響，因此屬于高風險藥品 [5]。在生產風險監管中監管人員對可能導致損失的項目不確定性進行預測、識別、分析、評估和有效地處置 [6]。風險監管在生物疫苗生產中的應用主要是以法規的形式指導生物疫苗生產企業規避藥害事故或安全生產事件的發生，以最終保護廣大消費者的利益 [7]。模糊綜合評價法有效地將定性分析與定量分析結合在一起，此為解決特定條件下項目的多目標風險評估提供了科學、可行的思路 [8]。風險監管能否在疫苗生產管理中得到有效應用，關鍵取決于評價方法的客觀有效性。本文在前人工作的基礎上將“模糊綜合評價”應用于疫苗風險監管工作中，為定量處理生產管理風險提供了借鑒。

2 生物疫苗生產過程中風險監管的特點及基本流程

2.1 特點

疫苗可分為病毒性疫苗和細菌性疫苗，由于組成、性質以及生產工藝不同，其生產和質量控制具有很強的特殊性。目前我國已將風險監管機制納入到相關法規中，并嚴格要求企業需根據科學理念、工作經驗等對整個藥品的生命周期進行風險監管。科學的藥品風險監管法規系統應包括法律、法規、規范性文件、指南和標準等，涵蓋風險監管實踐全過程。與普通藥品相比，疫苗具有生產工藝復雜、生產周期長、對生產環境要求高的特點。為了促使疫苗的免疫原性得到保證，生物活性得到維持，需要將一定的保護劑添加于成品中。生物疫苗生產過程風險監管強調的是前瞻性的預防行為以及對問題根本原因的調查和持續改進，從而保證決策的恰當性與有效性。只有有效識別疫苗生產全過程中的各種風險，才能夠全面控制影響疫苗質量的因素，保證產品的質量。

2.2 基本流程

質量風險監管是一項利用科學的指導和合理的決策來維護產品質量的過程。質量風險監管強調的是前瞻性的預防行為以及對問題根本原因的調查和持續改進，從而保證決策的恰當性與有效性。風險監管主要由風險識別、風險評價與風險控制組成，對于生物疫苗來說，風險回顧也可作為風險監管的一項基本要素。

首先建立影響評價對象的n個因素組成的集合，稱為因素集，可表示為：

然后，建立有m個評價結果組成的評價集：

再對各因素分配的權值，建立權重集，即表示為權向量：

式中：為對第i個因素的加權值，一般規定：

而對第i個因素的單因素模糊評價為V上的模糊子集：

則對該評判對象的模糊綜合評價B是V上的模糊子集：

根據權重A與單因素模糊評價矩陣R合成，進行模糊綜合評價求取評價模糊子集B。只有充分預測并分析各種潛在的質量風險，才能夠制定并不斷完善質量管理體系，保證疫苗質量 [9]。風險識別、風險評價和風險控制通常是作為風險監管的基本部分。對于生物疫苗生產來說，除了這些要素以外，風險監管過程并不隨疫苗生產結束而結束，而是繼續進入生產結束后階段。風險回顧的應用可對信息中所涉及的風險問題進行評價，再將評價結果輸入反饋系統內進行再次評審，以形成更為完善的風險監管體系。

3 疫苗生產過程中的風險監管

3.1 生產人員方面

大部分疫苗屬于無菌藥品，對于無菌藥品的生產過程，生產人員可能會是造成產品出現微生物污染的最大風險之一。正常情況下，人體會隨時散發出大量的微粒，這些微粒的表面又附著了一定量的微生物。人員導致風險的程度取決于人員對無菌原材料、產品、工器具、設備、與產品接觸的表面等暴露環境的干擾 [10]。生產人員的清洗消毒及分裝流程如下：

灌裝崗位工作使命： 保證裝量調節的有效性與精確性 、制品質量均符合企業注冊標準。確保灌裝過程順暢。

分裝指令：依據分包裝指令，確認分裝制品名稱、批號、批量、分裝日期。

分裝前確認工作：提前30min打開百級層流罩，檢查無菌室內壓差及溫濕度是否達到標準。

安裝分裝泵注意事項：連接分裝泵時須做好雙人復核工作。安裝分裝泵時須輕拿輕放。安裝分裝泵須順序依次安裝，檢查硅膠管的完好性。包括：與針頭、分液器、緩沖包。

安裝膠塞震蕩斗，調節膠塞震蕩斗交接口對位。

分裝過程中注意事項：分裝過程中注意對裝量進行檢測，操作人員每10分鐘用消毒液對手部進行消毒處理，分裝過程中嚴禁裸手操作，若發現問題應及時更換。人員應盡量少說話、少走動，分裝過程中不能撿拾掉在地上的物品。

清場內容：分裝間的衛生清潔消毒按相關區域清潔消毒標準操作，更換狀態標識卡。在生產過程中，進入無菌生產區的各類物料、工器具兇及設備等均可以通過不同形式的滅菌或消毒。疫苗生產企業應當建立健全培訓管理制度與日常監督考核機制，使從事生產的人員具有良好的質量意識，能夠規范生產操作，以最大限度地降低人員對疫苗生產環節可能造成污染的風險。疫苗生產工藝流程如圖所示。

圖 疫苗生產工藝流程

3.2 生產設施設備方面

疫苗生產用設施設備通常包括潔凈、發酵、淮毒滅茵、純化、其他系統等。設施與設備是疫苗生產的必需硬件，生產設備的合理設計、正確選型、安裝與使用是疫苗質量得以實現的基本保障。在生產過程中，凡是直接接觸藥品的容器具及設備表面都有可能帶入微粒或微生物，因此設備的清潔與消毒對于防止污染和交叉污染至關重要。為了確保合并罐能正常工作，操作人員在使用完畢后用干紗布將其擦拭干凈，保持合并罐水平放置。滅菌柜作為無菌藥品生產最重要的設備之一，其滅菌控制程序、物品裝載方式、熱分布與熱穿透情況、腔室壓差控制等對最終滅菌的效果有直接影響。

3.2 物料方面

疫苗生產的起始材料均為生物活性物質，如生產用菌種、毒種和細胞株。如果登記信息不明確，將導致生產用菌毒種及細胞株的使用不可追溯。除了生物活性原材料外，各類原料、輔料、包裝材料以及佐劑、防腐劑甚至抗生素等對最終產品的質量都具有重要影響。以物料供應商的風險角度來展開分析，疫苗生產企業對于物料供應商的控制和管理從某種程度上決定了購進物料的質量。針對進入倉庫的物料，應按照其物理性質、化學性質及生物學特性等進行存儲與養護，并合理規劃倉庫的格局，避免物料性質發生變化。

4 結論

為了避免疫苗生產過程中發生交叉污染等風險，疫苗生產企業應對疫苗生產的全過程進行合理驗證，并對生產過程進行深入的風險評估和研究。模糊綜合評價法能較好的解決多因素問題，具有系統性、科學性、可操作性以及前瞻性等特點。風險監管活動是多層次、多視角、專業化、客觀性審視業務管理工作的過程。對不同業務工作的風險評價和以評價結論為依據的有效風險監管活動可以清晰地透視出業務管理工作的薄弱環節。風險監管是一個持續改進的過程，藥品監管機構應鼓勵疫苗生產企業不斷提高質量風險監管意識與能力，降低由于疫苗生產企業自身質量保證體系不完善帶來的質量風險。應在生物疫苗生產的不同環境建立生物疫苗生產風險預警體系，以便隨時發現生物疫苗生產過程中風險產生情況。

參考文獻

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