他汀類藥物治療卒中后抑郁的研究進(jìn)展

應(yīng)夢夢

【摘 ?要】缺血性腦卒中為人類致殘率及病死率最高的三大疾病之一，患者易伴發(fā)抑郁癥狀，即卒中后抑郁，指腦血管病發(fā)生2a以內(nèi)出現(xiàn)的以情緒低落、活動機能減退、思維遲緩為主要特征的一類情感障礙性疾病，是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，PSD 減慢患者缺損功能的恢復(fù)，使患者生存質(zhì)量下降，甚至增加患者的病死率，對患者生理及心理造成影響。

【關(guān)鍵詞】卒中后抑郁;他汀;治療

【中圖分類號】R743.3 ?????【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A??????【文章編號】1004-7484（2019）07-0152-01

卒中后抑郁是腦卒中患者常見并發(fā)癥，其具有較高的患病率、致殘率和病死率。PSD影響患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，對腦卒中預(yù)后產(chǎn)生消極影響，嚴(yán)重情況下可能使患者出現(xiàn)自殺行為，給家庭和社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此積極防治PSD至關(guān)重要。他汀類藥物的調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化等作用在心腦血管疾病患者中已得到廣泛應(yīng)用。研究證實，他汀類藥物對抑郁癥患者有積極作用，其除了使心血管疾病抑郁患者獲益，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病抑郁患者也有益處。

1 他汀類藥物治療PSD的現(xiàn)狀

瑞典腦卒中風(fēng)險登記統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物的患者中總是感到抑郁或接受抗抑郁藥物治療的比例低于未服用他汀類藥物者。國內(nèi)也有研究表明，在常規(guī)治療抑郁的基礎(chǔ)上，加用瑞舒伐他汀能夠進(jìn)一步降低漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分。

他汀類藥物治療PSD的效果與劑量、療程相關(guān)。有研究將急性缺血性腦卒中患者隨機分為兩組，分別給予10、20mg/d阿托伐他汀，記錄入院時及用藥后第2、6、10、14周的HAMD評分，結(jié)果顯示，兩組用藥后第2、6、10周患者PSD發(fā)生率無差異，用藥后第14周時，20mg/d阿托伐他汀組PSD發(fā)生率低于10mg/d阿托伐他汀組。

郭華等^[2]研究表明，他汀類藥物聯(lián)合阿司匹林治療PSD，不但可有效改善患者的抑郁癥狀，還能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。該研究將120例缺血性PSD患者隨機分為試驗組和對照組，每組各60例，對照組給予阿托伐他汀，試驗組給予阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林，連續(xù)治療4周，在治療前后分別對患者進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，結(jié)果顯示，試驗組總有效率高于對照組，不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組。既往研究表明，定期使用阿司匹林或他汀類藥物可預(yù)防抑郁癥的發(fā)生。

2 他汀類藥物治療PSD可能的作用機制

他汀類藥物能降低PSD的發(fā)生，可能機制為：（1）腦卒中和抑郁的病理生理過程與炎性細(xì)胞因子有關(guān)，腦卒中易誘發(fā)炎性反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)。而促炎因子和抗炎因子等位基因與PSD相關(guān)，炎癥和炎性遞質(zhì)能夠增加抑郁癥的易感性。他汀類藥物通過在體外和體內(nèi)的抗炎和抗氧化性能，從而降低PSD的發(fā)生。（2）MORETTI等[15]研究指出，抑郁癥狀的存在與血小板聚集率改變、血管內(nèi)皮功能障礙、血栓形成級聯(lián)反應(yīng)等血管病理生理學(xué)機制密切相關(guān)，而他汀類藥物具有血管保護(hù)、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙、抑制血栓形成級聯(lián)反應(yīng)等作用。（3）他汀類藥物能增加海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，并造成N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和NO-cGMP合成的抑制，從而發(fā)揮抗抑郁的作用[18]。同時，他汀類藥物可誘導(dǎo)組織型纖溶酶原激活物（tPA）和抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1，充當(dāng)纖溶酶原激活的主要抑制劑，BDNF的前體可通過纖溶酶途徑的蛋白水解裂解，通過纖溶酶原途徑增加BDNF水平，實現(xiàn)抗抑郁作用;（4）他汀類藥物能夠穩(wěn)定斑塊、改善梗死區(qū)供血、抑制局部功能細(xì)胞凋亡，從而改善5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)元通路，使局部神經(jīng)遞質(zhì)水平回升。

3 他汀類藥物治療PSD的安全可行性

卓賢進(jìn)等^[3]回顧性分析400例腦梗死患者的資料，根據(jù)阿托伐他汀用藥劑量分為強化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組、無降脂組，分析治療前及治療后HAMD評分，結(jié)果顯示，強化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組治療前、后HAMD評分無差異，提示阿托伐他汀不影響腦梗死后抑郁癥狀。鐘靜玫等[23]回顧性分析了404例大動脈粥樣硬化型腦梗死患者臨床資料，同樣發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀降脂治療不會影響腦梗死后抑郁癥狀。

伊朗的一項隨機雙盲對照試驗表明，在重度抑郁癥患者的治療中，辛伐他汀可能是一種安全有效的佐劑，該研究將48例中重度抑郁癥患者隨機分為兩組，分別接受辛伐他汀+氟西汀（辛伐他汀組）和安慰劑+氟西汀（安慰劑組）抗抑郁治療，治療結(jié)束時采用HAMD評價患者的抑郁情況。結(jié)果顯示，辛伐他汀組HAMD評分低于安慰劑組，抑郁癥的早期改善率和回應(yīng)率高于安慰劑組，但兩組抑郁癥緩解率未見差異。該研究未出現(xiàn)嚴(yán)重的或危及生命的事件，且兩組肌肉疼痛、食欲下降、惡心、嘔吐、頭痛、便秘、失眠、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異。同樣，隨機雙盲對照試驗表明，洛伐他汀可作為治療抑郁癥患者安全有效的佐劑。PSD是一種繼發(fā)性抑郁，其目前的藥物治療主要以抗抑郁藥物為主，因此他汀類藥物在輔助治療PSD時，需要確保與抗抑郁藥物配伍時的安全有效性。

4 他汀類藥物治療PSD時存在的問題

多項研究表明，他汀類藥物與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用可影響肝腎功能和導(dǎo)致肌溶解。AN等^[3]研究表明，帕羅西汀和普伐他汀合用后，反映肝功能的指標(biāo)（如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶）與治療前存在差異，但其水平尚在參考范圍內(nèi);反映腎損害水平的表皮生長因子受體和腎功能相關(guān)的血平均二氧化碳水平下降;血液學(xué)指標(biāo)不受影響，但血液的抗凝效果受到影響。病例報道稱，選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥帕羅西汀與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用引起急性肝損害及肌溶解。目前，至少4項類似的研究報道稱奈法唑酮與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用引起橫紋肌溶解。辛伐他汀是CYP3A4酶底物，而奈法唑酮是一種強效的CYP3A4抑制劑，這兩種藥物配伍會增加辛伐他汀的血清濃度，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。有研究稱，他汀類藥物致肌溶解與用藥劑量密切相關(guān)，兩種藥物經(jīng)同一酶系代謝時，可考慮減少藥物劑量。

5 結(jié)語：

他汀類藥物在治療PSD時，應(yīng)特別警惕藥物配伍禁忌，注意用藥的安全性。總之，他汀類藥物能改善抑郁癥狀，降低PSD風(fēng)險，在PSD中有廣闊的應(yīng)用前景，但還需要更嚴(yán)密、更大型的臨床試驗來支持其在這一領(lǐng)域的作用和優(yōu)勢。

參考文獻(xiàn)

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[2]鐘靜玫，武紹遠(yuǎn)，丁里，等。阿托伐他汀對腦梗死后抑郁癥狀的影響[J]。中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（1）：75—78。

[3]中華醫(yī)學(xué)會精神科分會。中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[M]。3版。濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2011：87—88。