紫鉚因在惡性腫瘤中的研究進展

高鑫

【摘 ?要】在全球范圍內惡性腫瘤的患病率和死亡率逐年上升且呈年輕化趨勢，它仍然是世界上最致命的疾病之一。惡性腫瘤的主要治療方法包括放療、化療及手術，其中化療與放療引起的不良反應會嚴重損害到身體機能，使患者的生存質量降低。因此，尋找副作用少的新藥是當下抗腫瘤藥物領域研究的重點。許多來源于天然植物的化合物安全有效，在癌癥等多種疾病的防治方面表現出巨大的潛力，Butein（紫鉚花素：2′，3，4，4′-四羥基查爾酮）是一種從植物中提取出來的天然多酚物質，具有多種生物學活性，大量的文獻證實Butein對包括肝癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌、黑色素瘤、骨肉瘤等多種腫瘤具有明確的抗腫瘤作用。文章旨在對紫鉚因在惡性腫瘤中的作用進行一綜述。

【關鍵詞】紫鉚因;惡性腫瘤;凋亡

【中圖分類號】R735.1??????【文獻標識碼】A??????【文章編號】1004-7484（2019）07-0287-02

Research progress of butein in malignant tumors

【Abstract】In the world， the prevalence and mortality of malignant tumors are increasing year by year and showing a younger trend， it is still one of the deadliest diseases in the world. The main treatment methods of malignant tumor include radiotherapy， chemotherapy and surgery， in which the adverse reactions caused by chemotherapy and radiotherapy will seriously damage the body function and reduce the quality of life of patients. Therefore， the search for new， safe and effective anti-tumor methods is the focus of the current research in the field of antineoplastic drugs. Many compounds from natural plants are safe and effective and show great potential in the prevention and treatment of cancer and other diseases. Butein is a kind of natural polyphenols extracted from plants， which has a variety of biological activities. A large number of literatures have confirmed that Butein has a clear anti-tumor effect on a variety of tumors， including liver cancer， lung cancer， cervical cancer， bladder cancer， melanoma， osteosarcoma and so on. The purpose of this paper is to review the role of purple riveting in malignant tumor.

【Key words】Butein ?Malignant Tumor ??Apoptosis

前言

目前惡性腫瘤仍是困擾醫學界的一大難題， 雖然惡性腫瘤在基礎和臨床研究中已取得較大進展，但惡性腫瘤的發病率和死亡率仍呈逐年上升趨勢。惡性腫瘤的常規治療包括手術、放療和化療，雖然在一定程度上能夠延長患者的生存時間，但同時也存在很多副反應以及并發癥，腫瘤細胞耐藥性也是惡性腫瘤易復發和預后差的重要原因之一，因此，尋找療效確切、毒副作用少的新藥物成為惡性腫瘤治療的研究熱點。大量研究表明，許多天然產物在治療惡性腫瘤方面表現中巨大潛力。Butein（紫鉚花素：2′，3，4，4′-四羥基查爾酮），是一種來源廣泛的植物多酚，屬于黃酮類查爾酮家族，首次從漆樹 （Rhus verniciflua stokes）中發現，漆樹的大部分成分（根、皮、干漆、木心、果實、葉和花）均可入藥， 是一種優良的藥材，漆樹含有大量的生物活性物，紫鉚花素 （Butein）?是漆樹黃酮的化學成分之一，大量研究證明，Butein具有廣泛的生物學功能，包括抗炎、抗氧化、抗癌、抗微生物、抗菌、抗血管生成、抗潰瘍、抗糖尿病等作用[1-5]。本文旨在總結Butein在惡性腫瘤中的研究進展。

1 肺癌

由多種不同的蛋白質和細胞構成的腫瘤微環境使腫瘤細胞賴以生存。已知腫瘤細胞與腫瘤微環境之間的相互作用影響腫瘤細胞的行為和狀態[6]。腫瘤細胞的進展和轉移與腫瘤微環境和細胞間的相互作用密切相關[7]。

眾所周知，有氧條件下，正常細胞中葡萄糖通過Krebs循環完全氧化為CO₂和HO供能，而腫瘤細胞即使在供氧充足的條件下也選擇糖酵解生成丙酮酸和乳酸供能，這被稱為Warburg效應或有氧糖酵解[8-9]。

Zhang等[10]研究表明：腫瘤微環境會改變抗癌藥物的藥效，葡萄糖濃度是腫瘤微環境中的變量之一。在非小細胞肺癌中，極低濃度（0 mM）和極高濃度（40?mM）葡萄糖對非小細胞肺癌細胞（NSCLCC）是致命的，中、高濃度（5?mM、10?mM和20?mM）葡萄糖促進腫瘤細胞的增殖，細胞數增加與葡萄糖暴露時間與成正比。紫鉚因通過DNA損傷和氧化應激抑制葡萄糖誘導的NSCLCC增殖，2-脫氧葡萄糖（2-DG）也可以抑制葡萄糖誘導的細胞增殖，因此2-DG和Butein對葡萄糖誘導的NSCLCC增殖具有協同抗癌作用。P38 and ERK是紫鉚因誘導細胞死亡的重要信號分子，紫鉚因增加P38?and ERK磷酸化。已知mROS（線粒體活性氧）在低氧條件下產生較少，mROS水平的升高會導致細胞自噬和凋亡，Butein處理細胞后胞內mROS和線粒體膜電位進一步增加，故Butein通過提高細胞內mROS水平導致NSCLCC細胞增殖抑制。

Jung等研究表明[11]Butein顯著抑制HCC827和HCC827GR（吉非替尼敏感和吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌細胞）中EGFR和MET的磷酸化和激酶活性，并且減少細胞集落形成，降低細胞活力并誘導細胞凋亡。除此之外Butein抑制Ki-67的表達。與體外結果一致，Butein抑制HCC827或HCC827GR細胞誘導的異種移植小鼠肺腫瘤生長及MET和EGFR信號轉導。

2 肝癌

肝細胞癌 （HCC） 是世界最常見五大惡性腫瘤之一，占我國癌癥發病率第2位和病死率的第1位[12]。根據2014年WHO發布的世界癌癥報告，中國肝癌新發病例占全球新發病例的一半，死亡總數占全球一半以上[13]。Zhou等認為[14]Aurora B在多種腫瘤細胞中異常表達，是一種潛在的腫瘤治療靶點。研究表明：Aurora B在所有試驗的HCC細胞系中過度表達;shRNA沉默Aurora B的表達后，體外和體內腫瘤細胞增殖、集落形成和腫瘤生長都受到顯著抑制;紫鉚因直接與Aurora B相互作用，在體外和體外抑制其激酶活性;隨著Aurora B和組蛋白H3磷酸化的降低，紫鉚因誘導HCC細胞發生G2/M期停滯和細胞凋亡。實驗表明在肝癌中，Aurora B是Butein的潛在治療靶點。

眾所周知，己糖激酶（HK）是糖酵解過程中的限速酶即關鍵酶，HK-2被認為是不同細胞類型中的主要調節亞型[15]。Liao等[16]研究表明：Butein體外作用HCC細胞后降低HK-2表達抑制肝癌細胞糖酵解，HK-2表達受EGFR調控;大量實驗已證實，EGFR的過表達與腫瘤細胞的增殖、分化和存活密切相關;與Jung等的研究結果一致[16]，紫鉚花素（butein）明顯抑制HCC細胞中EGFR活性。這表明阻斷EGFR信號通路是butein發揮糖酵解抑制的重要潛在機制;Butein通過下調Bcl-2家族蛋白（Bcl-xl， Bcl-2 and Mcl-1）的表達促進肝癌細胞凋亡。

同樣，Moon等研究表明[17]，Butein誘導HepG2和Hep3B肝癌細胞G（2）/M期阻滯和凋亡，此作用是通過ROS的產生、JNK的磷酸化（ROS介導的DNA損傷誘導JNK激活）以及隨后的線粒體凋亡途徑完成的。Moon等[18]在另一研究中發現，已知腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（trail）可誘導多種惡性腫瘤細胞死亡，但人肝癌細胞對TRAIL的凋亡效應有抵抗性。上調TRAIL受體（即DR4和DR5）的表達水平可增強TRAIL誘導凋亡。Butein通過上調DR5增強TRAIL誘導的肝癌細胞凋亡，Butein主要在DNA轉錄水平上增加DR5的表達;Butein通過激活DR5啟動子區的Sp1和隨后的Sp1 DNA結合活性激活DR5轉錄，而細胞外信號調節激酶ERK的磷酸化可能通過Sp1激活進而參與了Butein誘導的DR5表達。除此之外，死亡和存活信號（如NF-κB）均可被trail同時激發，Butein可能通過使NF-κB失活而對trail誘導的細胞凋亡敏感。

Ma等認為[19]Butein通過抑制MAPK通路（ERK，JNK和p38）和uPA信號通路抑制SK-Hep-1人肝癌細胞的遷移和侵襲，Butein下調侵襲相關蛋白（MMP-2、-7和-9、uPA、VEGF、SOS1、Grb2、FAK、Rho A、ROCK1、RAS、MEKK3、ERK1/2、JNK1/2、p-p38和p-c-jun）表達水平;Butein也通過抑制uPA通路下調MMP-2、-7和-9的蛋白水平和活性。實驗發現Butein還明顯抑制NF-κB活性，這與Moon等人的研究結果一致。

3 乳腺癌

許多研究證實，與正常組織相比CXC趨化因子受體-4（CXCR4）在多種腫瘤細胞中高表達。CXCL12及其受體CXCR4在調控腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲、轉移及血管生成中起重要作用[20]。Chua等[21]研究發現Butein在多種腫瘤細胞中誘導CXCR4表達下降以此發揮其抗腫瘤轉移的潛力，包括HER2過度表達的乳腺癌細胞、胰腺、前列腺、多發性骨髓瘤、頭頸部和肝癌細胞株;Butein下調CXCR4表達不是通過增加CXCR4降解而發生，而是以轉錄調控方式誘導CXCR4 mRNA的表達下調;Chua等研究發現在乳腺癌和胰腺癌細胞中，Butein通過抑制NF-kappaB激活從而下調CXCR4啟動子與NF-kappaB結合來抑制了CXCR4的表達;Butein抑制CXCL12/CXCR4信號傳導誘導的乳腺癌細胞、胰腺癌細胞遷移和侵襲。Butein作為一種新的CXCR4表達抑制劑在抑制腫瘤轉移方面具有潛力。Samoszuk等[22]實驗證實Butein通過干擾成纖維細胞的功能來抑制與成纖維細胞共培養的人乳腺癌細胞的生長，確切分子機制尚未研究清楚。

大量研究發現，環氧合酶（COX）是催化花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶，COX-2在許多腫瘤組織中高表達;佛波酯（phorbol 12-myristate 13-acetate）PMA通過結合并激活PKC誘導COX-2的轉錄活性。Lau等[23]研究發現：在乳腺癌細胞中，Butein通過抑制ERK-1/2和PKC通路，下調PMA誘導的COX-2表達。

4 女性生殖系統腫瘤

4.1卵巢癌

卵巢癌的致死率極高，而化療耐藥是導致卵巢癌預后差、死亡率高的原因之一。紫杉醇是治療卵巢癌常用的化療藥之一。Choi等[24]研究發現抑制AKT磷酸化是促進紫杉醇耐藥卵巢癌細胞SKOV-3/PAX?凋亡的關鍵因素。Rhus verniciflua Stokes（RVS）及其活性成分Butein抑制SKOV-3/PAX細胞增殖，可通過激活caspase信號通路誘導其凋亡，研究還發現RVS和Butein通過抑制AKT的激活從而促進SKOV-3/PAX細胞凋亡。

張瓊等[25]研究表明：已知，Sirtuin家族中Sirt1是一種有抑制細胞凋亡作用的去乙?；?。紫鉚因是Sirt1的激活劑，通過激活Sirt1、上調Sirt1表達、抑制細胞凋亡來改善化療藥對卵巢結構和功能的損傷;紫鉚因能保護卵泡正常結構，改善化療受損的卵巢功能，恢復卵巢正常的性激素分泌。

4.2宮頸癌

Yu等[26]研究證實Butein激活外源性和內源性促凋亡途徑誘導C-33A?和 SiHa宮頸癌細胞凋亡，Butein使細胞中的caspase-3，-8和-9活性顯著增強，也增加了胞漿細胞色素c水平，還導致PARP蛋白水解裂解增加，進一步證實外源性和內源性途徑均參與了Butein介導的細胞凋亡;MTP、細胞色素c和caspase檢測結果也表明了Butein對線粒體跨膜電位（MTP）的損傷作用;Yu等人還發現Butein下調抗凋亡蛋白Bcl-xL，也可降低凋亡抑制蛋白（IAP）蛋白的表達，包括XIAP、CIAP-1和Survivin。這些都說明細胞凋亡途徑是Butein發揮其抗宮頸癌的重要機制之一。

既往研究表明， cyclinB是調控細胞周期從G2/M進入M期的蛋白， 當抑制cyclinB表達時， 細胞停滯在G2/M期[27];李琛等[28]研究證實紫鉚因通過下調cyclinB的表達，抑制宮頸癌細胞周期停滯在G2/M期，這與Bai[29]等人研究結果相同;紫鉚因還增加?Hela細胞的晚期凋亡率。

Bai[29]等人研究還發現：Butein有明顯抑制宮頸癌Hela細胞增殖、遷移和侵襲的作用。Butein除了誘導宮頸癌Hela細胞G2/M期轉換促進凋亡，還通過上調Bax、下調Bcl-2的表達，進而激活線粒體釋放細胞色素c并刺激caspase-3凋亡途徑，從而促進細胞凋亡，Butein增加caspase-3，-8和-9活性，這與Yu等人[26]的結果一致;Butein抑制細胞的遷移和侵襲作用與下調MMP-2和MMP-9的表達相關。Butein還可增加活性氧（ROS）的產生，抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路。

Zhang[30]等研究表明：Butein在體內和體外可能通過阻斷ERK/p38 MAPK和AKT信號通路使宮頸癌HeLa細胞對順鉑敏感，化療增敏作用部分是通過提高FOXO3a蛋白水平實現的。

5 血液系統腫瘤

Tang 等[31]研究發現，Butein激活了PI3K/AKT通路，使FOXO3a與p27kip1啟動子的結合能力增強，然后上調p27kip1的表達，從而抑制急性淋巴細胞白血病（ALL）細胞的增殖并誘導細胞周期停滯在G1/S期。黎巧茹[32]研究表明紫鉚因抑制兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）細胞增殖和促進其凋亡，促凋亡的機制可能與 Bim/caspase及PARP信號通路相關。

Woo等[33]研究認為Butein誘導慢性粒細胞白血?。–ML）細胞凋亡。費城染色體上致癌的bcr-abl基因突變增加了MDM2的表達，MDM2調節p53的穩定性，p53的穩定會使細胞凋亡。Butein促凋亡的機制可能與降低MDM2蛋白的表達相關，激活的p53通路使細胞周期阻滯在S期。Butein通過不同的機制介導表達p53的CML細胞（KBM5）和不表達p53的CML細胞（K562）中MDM2的降解。

研究發現端粒酶是一種重要的控制腫瘤細胞的增殖和衰老的核糖核蛋白，發現在大約85%的癌癥中表達上調，尤其是在白血病中[34]。Moon等[35]研究發現：Butein通過下調人白血病細胞中的hTERT基因在轉錄水平的表達來抑制端粒酶活性，其機制之一是通過抑制c-Myc與hTERT啟動子的DNA結合，以及抑制Akt依賴性的hTERT磷酸化。

Kim等[36]發現：TRAIL與Butein聯合治療可使人白血病細胞（U937細胞）對TRAIL誘導的凋亡敏感，其機制可能是通過增加caspase-3活性和死亡受體DR5mRNA的表達上調有關。這與Moon等[17]研究結果一致。

6 黑色素瘤

Yu等[37]發現?Butein抑制小鼠黑色素瘤細胞的增殖與轉移，其機制是通過抑制ERK、Fak和PI3K/Akt/mTOR和信號通路轉導途徑抑制小鼠黑色素瘤細胞系B16F10的生長和遷移，Butein還抑制VEGF的釋放。還發現在體內Butein可抑制小鼠黑色素瘤細胞的肺轉移。

楊鎵寧等[38]研究表明：Butein可以增強組蛋白變異體（mH2A） 的表達水平，?mH2A進一步調節免疫球蛋白重鏈結合蛋白（GRP78）的表達， 激活MAPK信號通路抑制黑色素瘤細胞的遷移和侵襲;沉默mH2A后MEK和ERK1蛋白表達增加促進黑色素瘤A375細胞的侵襲遷移能力。

崔治華等[39]發現，葡萄膜黑色素瘤與皮膚黑色素瘤在流行病學、病因學和分子生物學模式均不同，人葡萄膜黑色素瘤比鼠皮膚黑色素瘤細胞對Butein更加敏感。人葡萄膜黑色素瘤中，Butein增加線粒體膜的通透性，增加了細胞色素C及凋亡蛋白酶caspase-3，9的表達，通過線粒體途徑促進葡萄膜黑色素細胞瘤凋亡。

7 其他惡性腫瘤

Khan等[40]研究發現，Butein在體內和體外抑制前列腺癌細胞生長且誘導細胞凋亡。Butein通過可增加WAF1/p21和KIP1/p27蛋白的表達而抑制細胞周期蛋白D1、D2、E和CDK2、4和6的表達;Butein抑制PCA細胞中NF-κB、IκB激酶的表達以及抑制IκBα的磷酸化和降解;Butein抑制PCA細胞中的PI3K和Akt蛋白磷酸化表達;Butein上調促凋亡蛋白Bax表達，下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達而誘導了細胞凋亡，也激活細胞中caspase-3，-8和-9蛋白參與凋亡。

Moon等[41]發現，Butein抑制前列腺癌細胞的生長、侵襲轉移，其機制是Butein抑制NF-κB介導的基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血管內皮生長因子的活性，NF-κB的活性受抑是通過阻斷PI3K和Akt磷酸化、降解IκBα實現。

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