急性腦梗死尿激酶溶栓治療的研究進(jìn)展

夏鉞 黎珍 熊小平

【摘 ?要】急性缺血性腦卒中具有較高的發(fā)病率、致殘率與致死率，早期治療對(duì)降低該病的致死率、致殘率至關(guān)重要。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)可的治療方式為溶栓治療，我國(guó)又以尿激酶靜脈溶栓治療在臨床應(yīng)用更為廣泛。本文將就對(duì)尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的主要機(jī)制、適用劑量、溶栓后主要并發(fā)癥及相關(guān)轉(zhuǎn)化因素等問(wèn)題進(jìn)行綜合分析。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死;靜脈溶栓;尿激酶;綜述

【中圖分類號(hào)】R651.1??????【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??????【文章編號(hào)】1004-7484（2019）07-0295-01

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見(jiàn)的卒中類型，一般指發(fā)病周內(nèi)的卒中，指發(fā)病2周內(nèi)的卒中，其發(fā)病率、致殘率、致死亡率非常高^[1]。目前認(rèn)為，以時(shí)間窗為指導(dǎo)的早期溶栓治療是有效的方法之一。靜脈溶栓因具有操作簡(jiǎn)單、方便快捷、創(chuàng)傷相對(duì)較小、費(fèi)用較低、患者易于接受等特點(diǎn)，在臨床廣泛應(yīng)用^[2]。尿激酶（urokinase，UK）在我國(guó)是使用較為廣泛的靜脈溶栓藥物，研究認(rèn)為溶栓治療效果較為可靠，且具有成本相對(duì)低、易獲得等特點(diǎn)，更適合我國(guó)國(guó)情，更宜在我國(guó)中基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中推廣應(yīng)用^[3]，現(xiàn)對(duì)尿激酶靜脈溶栓在急性缺血性腦卒中溶栓治療的進(jìn)展進(jìn) 行綜述：

1 靜脈溶栓主要機(jī)制

靜脈溶栓的理論基礎(chǔ) ?急性缺血性腦卒中發(fā)生后，局部缺血區(qū)域發(fā)生一系列的病理生理變化形成梗死病灶。腦梗死病灶由核心梗死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)兩部分構(gòu)成，核心梗死區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生壞死，神經(jīng)功能已完全喪失，故短時(shí)間內(nèi)該區(qū)域的血流再灌注對(duì)其神經(jīng)功能恢復(fù)無(wú)益。周圍缺血半暗帶在發(fā)病后短時(shí)間內(nèi)因有側(cè)枝循環(huán)的血供，故有大量神經(jīng)元存活，該區(qū)若數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)血供，神經(jīng)細(xì)胞有可能存活并恢復(fù)功能。缺血半暗帶的發(fā)生過(guò)程是急性腦梗死溶栓治療的理論根據(jù)。[2]在急性腦梗死發(fā)生后越早進(jìn)行有效的治療，其神經(jīng)細(xì)胞存活就會(huì)越多，神經(jīng)功能的恢復(fù)就會(huì)越好。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞能合成和釋放組織型纖溶酶原激活物（tPA）和纖維蛋白溶酶原激活物（PAI），tPA 受 PAI 特異性抑制和調(diào)控，當(dāng)血管中有血栓存在時(shí)，tPA會(huì)將纖溶酶原（Pg）轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶（Pm），Pm 將血凝塊上不溶纖維蛋白降解為可溶性產(chǎn)物，從而疏通血栓。[3]溶栓治療就是利用這一特性，對(duì)病理情況下血栓內(nèi)的纖維蛋白、纖維蛋白原等物質(zhì)進(jìn)行溶解。

2 UK的作用機(jī)制及臨床使用

2.1 UK的作用機(jī)制 ?UK是我國(guó)常用的溶栓藥物，UK是從健康人尿液或者腎臟中分離培養(yǎng)而獲得的一種酶蛋白，可直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，催化裂解纖溶酶原成纖溶酶 其半衰期15-22min，時(shí)間窗較rt-PA長(zhǎng)（約6h），相較于鏈激酶（SK），因其沒(méi)有抗原性及毒性是現(xiàn)階段療效較為滿意的溶栓藥物，其制作成本相對(duì)阿替普酶便宜，國(guó)內(nèi)應(yīng)用更為廣泛，但相對(duì)rt-PA 容 易 導(dǎo) 致出血，因此需要嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)癥和禁忌癥。^[4，5]

2.2 UK的臨床使用 1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)把溶栓治療作為唯一的治療急性腦梗死的方法。呼倫貝爾盟急性腦梗死屎激酶溶栓療法多中心試驗(yàn)研究課題組應(yīng)用尿激酶溶栓治療急性腦梗死總顯效率88.1%^[6]。陳清棠教授主持的國(guó)家“九五”攻關(guān)課題共收集病例955例，研究認(rèn)為時(shí)間窗在6h以內(nèi)，國(guó)產(chǎn)尿激酶治療急性腦梗死效果滿意，相對(duì)較安全。已有許多研究證明，及早地恢復(fù)腦血流可改善半暗帶區(qū)的血液供應(yīng)，縮少梗死面積，挽救未死亡的腦組織及其功能，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減少功能障礙的發(fā)生^[3]。多項(xiàng)研究顯示，采用大劑量尿激酶（15萬(wàn)U）溶栓治療可發(fā)揮一次性沖擊作用， 效果優(yōu)于多次小劑量（5萬(wàn)U）治療，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。但也有研究表示大劑量尿激酶溶栓治療也存在一定風(fēng)險(xiǎn) ， 該藥物在發(fā)揮降解作用時(shí)不具有選擇性，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的出血問(wèn)題，且其溶解陳舊性血栓時(shí)效果較差^[7]。

3 溶栓時(shí)間窗的選擇

急性腦梗死超早期，大多數(shù)缺血細(xì)胞處于可逆狀態(tài)，在此期及時(shí)溶栓開(kāi)通血管回復(fù)供氧供血可以使缺血腦組織恢復(fù)到正常細(xì)胞狀態(tài)。而國(guó)內(nèi)外對(duì)于急性腦梗死超早期時(shí)間選擇有一定爭(zhēng)議，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所（NINDS）臨床研究的溶栓治療時(shí)間窗為 3 h 內(nèi)，歐洲協(xié)作組急性卒中研究（ESASS）臨床研究的溶栓治療時(shí)間窗為 4.5 h 內(nèi)，我國(guó)規(guī)定對(duì)溶栓的治療時(shí)間窗是在發(fā)病后 6 h內(nèi)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究顯示超早期溶栓治療（開(kāi)始治療距發(fā)病時(shí)間3 h內(nèi)）急性腦梗死患者后6 h、24 h、1周的神經(jīng)功能缺損評(píng)分及并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于延遲治療（開(kāi)始治療距發(fā)病時(shí)間3～6 h）。目前亦有學(xué)者認(rèn)為治療時(shí)間窗應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度、并發(fā) 癥、年 齡、血 管 情 況綜合評(píng)估可適當(dāng)放寬至12h，如國(guó)外 Merino等指出，部分人群 的缺血半暗帶組織可維持至卒中發(fā)病24h，且少數(shù)病人可達(dá)到48h。Baron通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)在發(fā)病18-24h，梗死區(qū)域內(nèi)仍可檢測(cè)到存活的腦組織^[7，8，9]。

大部分學(xué)者認(rèn)為6h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療均有較好的治療效果，3h內(nèi)效果更好，可綜合評(píng)估病人病情適當(dāng)放寬至12h。但臨床上有約占57%的腦卒中患者發(fā)病時(shí)間不明，從而錯(cuò)失溶栓治療時(shí)機(jī)。故而，出現(xiàn)了強(qiáng)調(diào)以影像學(xué)為指導(dǎo)，以腦組織缺血后病理生理改的組織時(shí)間窗來(lái)替代舊有的時(shí)間觀念^[10]。目前，行CTP借此分析時(shí)間-密度曲線反映腦組織的灌注狀態(tài)，從而顯示出缺血半暗帶，指導(dǎo)個(gè)體化溶栓治療，已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，且CTP可以在腦缺血癥狀出現(xiàn)30min后即可發(fā)現(xiàn)灌注異常，為臨床擬定治療方案提供了最早、最有價(jià)值的信息。賈建平和冀瑞俊等人亦提出“病理生理窗指導(dǎo)下的溶栓模式”，通過(guò)CTP確定梗死灶周圍是否存在缺血半暗帶而決定是否溶栓的決策。這種全新的理念彌補(bǔ)了經(jīng)典的“時(shí)間窗指導(dǎo)下的溶栓模式”局限性^[11，12]。

4 影響尿激酶溶栓治療相關(guān)因素

4.1 出血轉(zhuǎn)化 靜脈溶栓藥物治療中的主要并發(fā)癥是引起出血，其中最常見(jiàn)、最危險(xiǎn)的是腦出血。溶栓后顱內(nèi)出血分為大塊的出血灶與外滲性出血。前者是大的出血而形成的血腫，周圍組織可見(jiàn)水腫、充血; 而后者在缺血局部腦微血管內(nèi)生成較廣泛的血栓，缺血灶四周可見(jiàn)滲出性瘀點(diǎn)狀出血灶。在臨床使用尿激酶溶栓中，一旦出現(xiàn)出血出血征象，需立即停止溶栓^[13]。

4.2 發(fā)病至溶栓治療時(shí)間 ?研究認(rèn)為缺血時(shí)間越長(zhǎng)，腦梗死面積越大，血管損傷越重，因而溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)越高，國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)對(duì)不同時(shí)間窗內(nèi)尿激酶靜脈溶栓效果對(duì)比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析溶栓時(shí)間有有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異^[8]。

4.3 NIHSS評(píng)分 國(guó)內(nèi)研究顯示合并顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞的急性腦梗死患者靜脈溶栓治療效果不佳。其認(rèn)為合并這些嚴(yán)重狹窄及閉塞的急性腦梗死患者前循環(huán)或后循環(huán)腦血流量明顯下降缺血損傷范圍大，神經(jīng)功能缺損癥狀嚴(yán)重，NHISS評(píng)分高，提示患者梗死面積越大，在發(fā)生腦梗死后腦水腫會(huì)使得血管受到壓迫從而出現(xiàn)缺血、水腫嚴(yán)重，血管壁的完整性損壞較嚴(yán)重，血管壁通透性增高，增加了再灌注出血風(fēng)險(xiǎn)^[14、15]。

4.4 年齡 ?多數(shù)學(xué)者肯定靜脈溶栓對(duì)高齡患者的治療效果，但均不否定高齡是增加溶栓風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，目前國(guó)內(nèi)外 ACI 溶栓指南均將年齡>80 歲作為靜脈溶栓的禁忌癥，尿激酶對(duì)高齡急性腦梗死患者的靜脈溶栓效果及安全性的研究較少^{[3、16，17]}。

4.5 血糖 國(guó)內(nèi)研究顯示，治療前高血糖是溶栓后出血的危險(xiǎn)因素之一，在溶栓治療開(kāi)始之前要控制血糖水平。認(rèn)為長(zhǎng)期的高血糖除可引起血小板凝集性增高、血漿黏度改變、紅細(xì)胞變形能力減退、降低血管彈性、加快促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而影響腦微循環(huán)灌注。溶栓前將患者血糖控制在7-9mmol/L 有助于提高療效^[18]。

5 總結(jié)

急性腦梗死是影響人們身體健康的重大疾病，現(xiàn)代醫(yī)療的發(fā)展使治療急性腦梗死的靜脈溶栓藥物逐漸增多，同時(shí)，通過(guò)與影像技術(shù)的結(jié)合，對(duì)于靜脈治療時(shí)間窗的認(rèn)識(shí)也愈加全面，對(duì)溶栓并發(fā)癥的治療和干預(yù)越來(lái)越多、越來(lái)越精準(zhǔn)。當(dāng)然，尋找安全性、療效更好、更普適大眾低成本的治療手段，有效延長(zhǎng)治療時(shí)間窗，建立完整的靜脈溶栓體系，仍將是現(xiàn)如今臨床研究的重點(diǎn)。

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