阿爾茨海默病患者腸道菌群變化的相關性研究

許奔奔 徐夢 孟新玲

摘要：腸道菌群是人體健康和疾病轉換過程中的重要環境因素。腦-腸軸是聯系大腦和胃腸功能的雙向信息調節系統，腸道微生物在生理和病理條件下均能參與腦-腸軸活動，目前國內外相關研究發現，腸道微生物群的異?？赡茉谌砗椭袠猩窠浵到y中發揮著重要作用，并且腸道微生物群的紊亂與重要疾病有關，如糖尿病、抑郁癥、自閉癥譜系障礙、帕金森氏癥和阿爾茨海默病等。其機制可能與腸道菌群影響腸道通透性、細菌代謝產物的作用、影響血腦屏障通透性、調控神經遞質、通過炎癥免疫系統介導等有關，本文將對腸道微生物群在AD發展中的作用做一綜述。

關鍵詞：阿爾茨海默病;腸道微生物;腦-腸軸

阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經退行性疾病，主要表現為認知功能障礙、記憶力逐漸衰退、行為異常及社交障礙等^[1]。AD的主要病理學特征體現在：β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成老年斑、神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成神經元纖維纏結（NFT）、神經元數量減少、突觸功能紊亂和數量減少及反應性小膠質細胞活化等^[2]。AD的病因和發病機制不明，通常認為是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。最近研究表明腸道菌群在調節腸道和大腦功能方面起關鍵作用，微生物群失調引起的腸道和血腦屏障通透性增加可能介導或影響AD的發病機制。通過以下闡述，我們有理由推測腸道微生物群在AD相關機制中發揮潛在作用。

1.腸道微生物組成及功能

人類胃腸道中的微生物組是最大的微生物庫，是目前已知的細菌密度最高的微生物生態系統，擬桿菌門（約48%和厚壁菌門（約51%）是腸道中兩種主要的細菌門屬，其余約1% 的微生物包括梭桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和真菌、病毒和其他共生微生物^[3]。腸道菌群在人體代謝過程中起著非常重要的作用，能夠合成多種人體生長發育必需的營養物質，在正常情況下，腸道菌群和宿主維持著互利共生的關系。在一定條件下若發生菌群微生態失調，可導致多種疾病的發生，如腸易激綜合征、肥胖、糖尿病及神經退行性疾病等。

2.腸道菌群變化對AD的影響

2.1.脂多糖（LPS）引起的炎癥反應對AD的影響：正常胃腸道黏膜上皮細胞及細胞之間的緊密連接構成了腸粘膜屏障的完整性，此屏障可防止有害物質，細菌和其他危害健康的病原微生物進入血液，在保護宿主健康方面發揮著重要作用。腸道菌群失調可致腸道黏膜屏障的完整性降低、腸道通透性增加（腸漏），機體的炎癥水平也隨之升高，進而導致疾病的發生。脂多糖，也叫內毒素，是革蘭陰性細菌細胞壁的主要成分，正常情況下，血液中僅有極少量的LPS，當腸道通透性增加時，革蘭陰性細菌和LPS發生移位，一方面侵入腸道固有層和腸系膜淋巴結、激活免疫細胞，釋放促炎因子進入血液循環系統，導致“腸源性炎癥反應”，使腸道屏障和血腦屏障功能進一步受損;另一方面，大量LPS直接進入血液循環，通過血腦屏障進入腦內，與小膠質細胞的Toll樣受體（TLRs）結合，激活免疫-炎癥反應，釋放促炎因子，產生神經炎癥，進而導致AD的發生發展。

2.2.腸道菌群來源的淀粉樣蛋白對AD的影響：淀粉樣蛋白是錯誤折疊形成的不溶性蛋白的聚集體，在AD的發病和發展過程中起著重要作用，腸道菌群中多種菌屬，如芽孢桿菌、葡萄球菌、鏈霉菌及大腸桿菌等均可分泌淀粉樣蛋白或其降解物，它可以誘發氧化應激反應，進一步激活小膠質細胞，釋放多種炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6 等。

2.3.腸道微生物通過免疫炎癥途徑對AD的影響：微生物分泌的相關物質能夠激活多種免疫細胞，尤其是先天免疫細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞和樹突細胞。這些細胞一旦被激活會產生大量促炎因子，如IL-6、IL—lb、TNF，這些炎癥因子能夠通過擴散方式透過血腦屏障進入大腦作用于神經元和神經膠質細胞，尤其是小膠質細胞和星形膠質細胞，慢性活化的小膠質細胞和星形膠質細胞可以破壞血-腦屏障、并通過釋放細胞毒性分子，從而產生神經毒性作用，適當激活的小神經膠質細胞對損傷修復有利，但過度激活會導致神經元損傷進一步惡化。

2.4.短鏈脂肪酸對AD的影響：腸道菌群能夠將不能被消化的植物多糖發酵并水解為單糖和短鏈脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。短鏈脂肪酸占宿主能量攝入量的15%，從而引起肥胖。SCFAs還在調節宿主基因表達，代謝和維持腸粘膜屏障完整性方面發揮關鍵作用。其可作為腸內分泌細胞上兩種游離脂肪酸（FFA）受體（FFA2和FFA3）的配體.Bjurselletal。報告了Ffar2缺陷小鼠，（Ffar2-KO）盡管喂食了高脂肪飲食，但沒有發展為肥胖。SCFA也是重要的免疫因子，通過影響NF-κB信號傳導調節大腦中小膠質細胞對LPS的反應性。不同的研究已經證實，丁酸可以下調通過LPS或不同細胞因子所觸發的NF-κB信號。

3.總結

綜上所述，腸道微生物與AD關系密切，兩者通過免疫、神經內分泌等途徑相互作用、相互影響，形成復雜的關系網。由于影響腸道菌群的因素較多，目前國內外對阿爾茨海默病患者腸道菌群變化的研究相對較少，得出的AD患者腸道菌群改變均不完全一致，很難去準確評估到底哪一種、哪幾種細菌或某些腸道菌群引發AD的直接證據，但進一步的作用機制尚需更多的基礎和臨床試驗來證實。因此，深入研究腸道微生物與AD的相互作用，開發以腸道菌群為靶點的個性化治療并指導臨床，能夠為AD的臨床預防和治療提供新的研究思路和方法。

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