DCF聯(lián)合化療治療胃癌的研究進展

劉國慶 陳孟其 陳琦 胡秀靜

摘要：聯(lián)合化療是晚期胃癌的主要治療方法，多西紫杉醇近年來在消化道腫瘤治療上受到人們重視，被譽為20世紀90年代腫瘤化療的重大突破。本文采用由多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶組成的DCF方案聯(lián)合化療治療胃癌，研究發(fā)現(xiàn)此方案在TTP、OS和應答率上均有明顯優(yōu)勢，但是其毒性更大，在臨床應用上仍舊比較局限。

關鍵詞：DCF;聯(lián)合化療;胃癌

引言

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。盡管胃癌的發(fā)病率和病死率已經(jīng)顯著下降，但仍然在全世界惡性腫瘤的病死率中占第二位[1]。手術是治療胃癌最有效的方法。然而僅有30%～40% 的胃癌患者可通過單純的手術治療獲得治愈，大部分患者死于腫瘤的復發(fā)或遠處轉移[2]。作為綜合治療重要組成部分的化療，是當今治療胃癌的重要手段之一。目前仍舊缺少對胃癌具有特效的藥物，僅能緩解癥狀，延長生存期。單一用藥只用于早期胃癌需化療的患者或不能承受聯(lián)合化療的進展期胃癌患者。因此對于晚期胃癌化療，聯(lián)合用藥成為更好的選擇。

DCF方案是由多西他賽（又稱多烯紫杉醇）、順鉑和5-氟尿嘧啶組成的治療胃癌的聯(lián)合化療方案，此方案在晚期胃癌全身靜脈化療、進展期胃癌新輔助化療、聯(lián)合分子靶向治療、聯(lián)合放療以及靜脈聯(lián)合腹腔雙重化療中均顯示出良好療效，但是其嚴重的毒副作用影響了DCF方案的臨床應用。近年來隨著研究的深入和治療策略的完善，DCF方案不斷優(yōu)化，有著更為廣闊的市場應用前景。

1.作用機制

多烯紫杉醇是由歐洲紅豆杉（Europe-an yew Taxus baccata） 葉中提取物10-deacetylbac-catin Ⅲ經(jīng)合成而來的半合成紫杉醇類似物[3]，它從根本上“凍結”由微管組成的細胞內(nèi)骨架，從而抑制癌細胞分裂。在一個細胞周期內(nèi)微管聚合然后解聚，多西他賽促進微管聚合并阻礙其解聚，從而阻止大量癌細胞分裂，導致癌細胞死亡。多烯紫杉醇的水溶性略大于紫杉醇，是一個更有潛力的細胞微管蛋白抑制劑。[4]

順鉑（cisplatin）是臨床上廣泛應用的一種抗癌藥物，對多種惡性腫瘤有治療作用。它含有一個鉑原子、兩個氯原子和兩個氨分子，是一種結構非常簡單的無機絡合物。通常認為順鉑的抗癌作用機制是通過與癌細胞中的DNA結合，形成鏈內(nèi)、鏈間連結，影響DNA的功能，干擾DNA復制、轉錄等，從而消滅腫瘤。[5]

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）作為抗代謝藥物，用于臨床治療結直腸癌、胃癌、乳腺癌等多種癌癥。它的結構與腫瘤細胞所必須的代謝結構尿嘧啶相類似，在同一系統(tǒng)酶中互相競爭，阻斷代謝環(huán)節(jié)，阻礙DNA合成，從而抑制腫瘤細胞的增殖。[6]

2.毒副作用

研究顯示，多西紫杉醇單藥初治和復治晚期胃癌均取得較好療效，有效率為17%～24%，其兩藥或三藥聯(lián)合方案用于晚期胃癌，療效可達25%～60%。劑量限制性毒性主要表現(xiàn)為骨髓抑制[7]，一般為III、IV度骨髓抑制，往往是造成患者不能按時足量完成化療，或導致患者發(fā)生嚴重感染而死亡的重要原因。[8]

DDP最主要的副作用，是對腎臟的損害，主要為腎小管、特別是遠曲小管和集合管，呈局部急性、灶性壞死[9]。臨床上表現(xiàn)為，患者尿中有紅細胞、白細胞和顆粒管型，血清尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）升高，24小時尿肌酐清除率（Ccr）降低。[10]

5-氟尿嘧啶由于首過代謝顯著及親脂性較低，治療劑量與中毒劑量接近，多年來國內(nèi)外學者對5-FU進行了大量的化學修飾工作，并對其藥理、毒理、代謝等進行了研究。結果表明：將5-FU適當修飾可克服其吸收差的缺點，同時可提高選擇性，降低毒副作用。有些藥物已用于臨床，如呋喃啶、雙呋喃啶、氟尿嘧啶脫氧核苷及卡莫氟等[11]，毒性均比5-FU低，化療指數(shù)較5-FU高出許多。

2005年1月至2008年12月，江蘇省海安縣腫瘤醫(yī)院應用多烯紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶（5-FU）方案治療晚期胃癌46例，丁冬和[12]等人發(fā)現(xiàn)，化療引起的骨髓抑制為主要毒副作用，其中Ⅲ-Ⅳ度的白細胞下降占13.04%，經(jīng)皮下注射粒細胞集落刺激因子后恢復正常;其次為胃腸道反應，惡心、嘔吐、腹瀉，給予止吐藥物和輸液對癥處理均能治愈;脫發(fā)者停藥后1個月可再生;口腔黏膜炎經(jīng)對癥治療并加強口腔護理等處理后能治愈;患者未見化療相關性死亡。

研究表明，多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、5-FU方案治療晚期胃癌療效好，毒副作用可以耐受。

DCF方案在胃癌中的應用首次于2006年由V325試驗[13]報道。V325試驗共納入445例晚期胃癌患者，予其中221例DCF方案（多西他賽75mg/m2;順鉑75mg/m2，d1;5-Fu750mg·m-2·d-1，d1～d5;每3周重復1次）治療，予225例標準CF方案治療，結果顯示兩組治療總有效率（ORR）分別37%和25%，中位疾病進展時間（TTP）分別為5.6個月和3.7個月，中位總生存期（OS）分別為9.2個月和8.6個月，1年生存率分別為40%和32%，2年生存率分別為18%和9%;兩組3/4級不良反應發(fā)生率分別為69%和59%，3/4級中性粒細胞減少、白細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為82%和57%、65% 和31%、29%和12%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為14%和17%、14%和17%、19%和8%;DCF組中使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的患者復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率降為12%，未使用者則高達27%。Bojic等[14]亦證實G-CSF可預防中性粒細胞減少，降低骨髓抑制發(fā)生率;與CF方案相比，DCF方案可顯著降低腫瘤進展風險和患者死亡風險，并明顯延緩KPS評分的惡化開始時間（6.1個月對4.8個月）。DCF方案的不良反應發(fā)生率較高，然而并未對患者生活質(zhì)量造成明顯影響[8]。

為減少不良反應，Wang等[16]納入119例晚期胃癌患者，給予減量 DCF方案（多西他賽60mg/m2;順鉑60mg/m2，d1;5-Fu600mg·m-2·d-1，d1～ d5;每3周重復1次）治療，結果顯示患者ORR為48.7%，中位無進展生存期（PFS）為7.2個月，中位OS為10.2個月，3/4級中性粒細胞減少、白細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為60.5%、52.1%和 12.6%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為2.5%、7.6%和12.6%，表明減量DCF方案可達到標準DCF方案療效，并能降低不良反應發(fā)生率。

3.小結

DCF方案在晚期胃癌全身靜脈化療、進展期胃癌新輔助化療、聯(lián)合分子靶向治療、聯(lián)合放療以及靜脈聯(lián)合腹腔雙重化療中均顯示出良好療效[20]，上述幾項試驗可以發(fā)現(xiàn)，通過方案改良可更好地改善甚至克服其較為嚴重的血液學毒性和胃腸道反應，指導藥物的臨床應用。因此DCF方案的使用不僅僅要對患者狀況進行精準的評估，嚴格篩選體力狀況好且能定期評估不良反應的患者，在化療過程中還需要不斷完善、研究新的用藥方案，一方面爭取最大的療效，另一方面將不良反應降至最低，DCF方案在胃癌治療領域將會取得更廣闊的應用前景。