拉帕替尼關鍵中間體的制備方法研究

夏峰峰 楊雪 劉博洋

摘 要：本文主要研究拉帕替尼關鍵中間體的制備方法。它以間氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚為初始原料，經醚化反應、還原反應、環合反應、氯代反應、縮合反應和偶聯反應得到目標產物；避開傳統技術方案中以碘化鈉和碳酸鈉為縮合劑的工藝，減少了生產成本，提高了生產效率，有利于提升拉帕替尼關鍵中間體的大規模生產。

關鍵詞：拉帕替尼；關鍵中間體；制備方法

1 背景技術

N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺是制備拉帕替尼的一個關鍵中國體，拉帕替尼（結構式Ⅹ），即N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-（{[2-（甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，由英國葛蘭素史克公司研發，是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑，2007 年首次在美國上市，臨床用于治療人表皮生長因子受體（HER-2）過度表達引起的晚期或轉移性乳腺癌。結構式如下：

拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細胞株中BT474和 SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對于膀胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效。在多種動物均能抑制表皮因子驅動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效。

由于拉帕替尼具有活性高、作用時間長的特點，合成工藝有較高的技術含量。具有形成高附加值產品的潛力。

目前，國內外已知報道所采用的方法，大部分以間氟卞醇和3-氯-4硝基苯酚為起始原料。如EP1047694、US2005/0101617A、WO9935146A1、WO2008024439、CN1440403A等。

現有技術中公開的制備、N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺化合物的方法，存在生產成本較高，制備操作步驟繁瑣，大量制備受到限制，并且環境污染嚴重，操作繁瑣等問題。

2 主要技術方案

本研究所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的，主要步驟如下：

（1）以式Ⅱ所示的化合物2-氯-4-硝基苯酚和式Ⅲ所示的化合物間氟氯卞為原料，在有機溶劑中經堿催化進行醚化反應，得式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚，所述的有機溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、乙腈；所述的堿選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、環戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氫氧化銨、吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀；

（2）化合物Ⅳ在有機溶劑中經催化氫化還原反應得粗品Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺，所得粗品經有機溶劑重結晶得高純度的化合物Ⅴ；所述的有機溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：乙醇、甲醇、四氫呋喃、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷；所述的重結晶溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯；所用的催化劑體系如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：鐵粉/氯化銨、鋅粉/氯化銨、Pd/C、氯化鎳/硼氫化鉀、氯化鎳/硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰、連二亞硫酸鈉；

（3）以式Ⅵ所示的化合物2-氨基-5-碘苯甲酸為原料，經酰胺溶劑環合反應，得式Ⅶ所示的化合物6-碘-4-酮喹唑啉；所述的酰胺溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺；

（4）化合物Ⅶ溶解于有機溶劑中，在堿性催化劑作用下，氯化得式Ⅷ所示化合物4-氯-6-碘喹唑啉的粗品，所得粗品堿化后經重結晶得高純度的化合物Ⅷ；所述的有機溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氫呋喃、異丙醇、三氯甲烷、苯、1，2-二氯乙烷；所述的堿性催化劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：吡啶、三乙胺、叔丁胺、叔辛胺、環戊胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氫氧化銨；所述的氯代試劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光氣；所述的堿化試劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀；所述的重結晶溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：丙酮、水、丙酮/水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯；

（5）氮氣保護下，化合物Ⅴ與化合物Ⅷ在合適的有機溶劑中反應，經重結晶得到高純度的式Ⅸ所示化合物N-[4-3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺；所述的有機溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：三氯甲烷、四氫呋喃、異丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯、1，2-二氯乙烷；所述的重結晶溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯；石油醚；正己烷；

（6）化合物Ⅸ與5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于合適的有機溶劑，在催化劑的作用下，經Suzuki偶聯反應得到如式Ⅰ所示的化合物N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，乙酸乙酯重結晶即得到高純度的Ⅰ；所述的有機溶劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：1，2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷、四氫呋喃、異丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、無水乙醇、甲醇、苯、1，2-二氯乙烷、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化劑選自如下試劑中的一種或者任幾種的任意比例的混合物：[1，1-雙（二苯膦基）二茂鐵]-二氯化鈀、Pt/C、PdCl2、Pd（pph3）4；

3 研究結論

本研究以間氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚為初始原料，經醚化反應、還原反應、環合反應、氯代反應、縮合反應和偶聯反應得到目標產物；在2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚制備過程中，采用DMF為溶劑，在碳酸鉀存在下進行縮合反應，避開原有專利以碘化鈉和碳酸鈉為縮合劑的工藝，減少了生產成本；在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺制備中，以還原鐵粉/氯化銨為還原劑，縮短了反應時間，同時大大降低了工藝成本；在關鍵中間體N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制備中，采用非均相催化劑Pd/C，以1，2-二甲氧基乙烷和甲醇為反應溶劑，反應完畢后經硅藻土過濾，減壓旋蒸至干即可得目標產物。

參考文獻：

[1]趙心瑜，徐明超，郭慶美，李曉梅，滕明瑜.拉帕替尼合成工藝的研究進展[J].化工進展，2017，36（03）：1018-1032.

[2]王武偉. 拉帕替尼及其中間體的合成研究[D].南京醫科大學，2009.

作者簡介：

夏峰峰（1982-），男（漢），江蘇省徐州市人，碩士學歷，江蘇方洋集團有限公司化工工程師，研究方向：化工工藝；

楊雪（1985-），女（漢），遼寧省朝陽市人，本科學歷，江蘇思派新能源科技有限公司化工品業務經理；

劉博洋（1983-），男（滿族），內蒙古人，博士學歷，江蘇方洋集團有限公司材料化學工程師.