IgG4相關性皮膚病三例報道并文獻復習

賈倩楠 劉桂麗 賈 力 方 凱 彭 軍 渠 濤

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)由Kamisawa等[1]于2003年提出，是一類新近被認識的疾病，多器官受累，主要累及胰腺、唾液腺、淚腺、淋巴結和肺臟等部位。由于這類疾病比較少見且無特異性臨床表現，長期誤診常常造成重要臟器功能損害，因此盡早診斷至關重要。2013年Sato等[2]首先報道這類疾病可以累及皮膚。Ingen-Housz-Oro等[3]同年報道兩例僅有皮損的IgG4-RD。由于皮疹易于發現且可能是IgG4-RD的首發癥狀，因此對于IgG4相關性皮膚病的警惕具有重要意義。本文報道3例確診皮膚受累的病例，并進行文獻復習。

1 臨床資料

病例1，女，65歲。因“雙耳后瘙癢性腫塊3年，伴雙上眼瞼腫脹”于2017年3月7日就診。患者3年前無誘因右耳后出現結節，緩慢增大，左耳后逐漸出現類似皮疹。雙側眼瞼間斷性腫脹。外院擬診“木村病”。因淺表淋巴結腫大，行右腋窩淋巴結活檢，未予明確診斷。患者無發熱、體重減輕等全身癥狀。

皮膚科查體：左耳后腫物，約3 cm×2.5 cm，質韌，表面發紅；右耳后紅色結節，約1.5 cm×1.2 cm，質硬，表面光滑；雙上眼瞼腫脹，輕度發紅(圖1a、1b)。頸部可觸及多發輕度增大淋巴結。

實驗室檢查：血常規WBC 5.66×109/L[(3.5～9.5)×109/L]，Eos 0.54×109/L[(0.5～5.0)×109/L]，血紅蛋白及血小板正常范圍；ESR、血清IL-6及IL-10正常范圍；免疫固定電泳未見M蛋白；IgG 22.24 g/L(7～17 g/L)，IgM和IgA 正常范圍，IgE 1775.0 KU/L(0～60 KU/L)；IgG亞類：IgG1和IgG3正常范圍，IgG2 7190 mg/L(1500～6400 mg/L)，IgG4 14000 mg/L(80～1400 mg/L)；β2微球蛋白2.16 mg/L(0.7～1.8 mg/L)；感染指標：CMV-IgM(+)；CMV-DNA 2000copies/mL；EBV IgA/EA(+)。

唾液腺B超示雙側頜下腺回聲不均，雙側腮腺內及雙側頜下多發淋巴結腫大伴回聲異常。胸增強CT示右側腋窩多發腫大淋巴結，兩肺門及縱隔多發小淋巴結，右肺上葉、左肺上葉以及雙肺下葉多發淡片及索條影。腹盆腔增強CT示膽總管擴張，腹膜后、盆腔及雙側腹股溝未見增大淋巴結影。

皮膚組織病理示：表皮無特殊改變，真皮內淋巴細胞團塊狀浸潤，可見少量嗜酸粒細胞及漿細胞(圖1c、1d)。免疫組織化學染色示CD138部分細胞(+)，IgG4陽性細胞平均80個/高倍視野(圖1e)。淋巴結活檢：淋巴結結構存在，皮質區內淋巴濾泡增生，可見散在漿細胞。IgG4/IgG大于40%。

治療：醋酸潑尼松龍片20 mg日1次，雷公藤多苷片20 mg日2次，阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg日1次。1年后皮損減輕，醋酸潑尼松龍片劑量調整為10 mg 日1次。19個月隨診時病情反復，總IgE 646.0 KU/L，IgG2 6580 mg/L，IgG4 5660 mg/L。

圖1 1a，1b：病例1左耳后及右耳后紅色浸潤性結節;1c、1d:病例1真皮內淋巴細胞團塊狀浸潤，可見嗜酸粒細胞及漿細胞 (HE,×40；×200);1e:IgG4部分細胞陽性(SP,×200)

病例2，男，51歲。因“面、頸及前胸瘙癢性浸潤性紅斑塊及結節4年”于2015年12月21日就診，否認口干、消化道癥狀及系統性癥狀。外院查血常規顯示嗜酸粒細胞升高，經治療(具體藥物不詳)嗜酸粒細胞恢復正常范圍。

皮膚科查體：右側面頰、頸部及前胸浸潤性紅斑塊及結節，有融合傾向，雙上肢伸側散在浸潤性丘疹(圖2a)。淋巴結未觸及明顯異常。

實驗室檢查：免疫固定電泳未見M蛋白；免疫球蛋白IgE 3495.0 KU/L，IgG、IgA和IgM正常，IgG亞類IgG1和IgG2正常，IgG3(127 mg/L)降低，IgG4(5170 mg/L)升高；抗核抗體陰性；血清IL-6和IL-8正常范圍。

皮膚組織病理示：真皮內血管周圍淋巴細胞、組織細胞、漿細胞及嗜酸粒細胞灶狀浸潤(圖2b、2c)。免疫組織化學染色示IgG4陽性細胞平均45個/高倍視野(圖2d)。

治療：甲潑尼龍8 mg日2次，雷公藤多苷片20 mg日3次，沙利度胺片25 mg日3次，煙酰胺片50 mg日3次，外用吡美莫司乳膏，5個月隨訪時癥狀減輕，皮疹變薄，9個月隨訪，皮損減輕;實驗室檢查示IgE 1064.0 KU/L，IgG4 531 mg/L，均有顯著下降。

病例3，女，61歲。因“面部及前胸瘙癢性結節及斑塊1年”于2019年6月5日就診。患者頸部淋巴結腫大伴口眼干燥10年，外院血常規顯示嗜酸粒細胞升高，淋巴結活檢顯示淋巴組織反應性增生，建議排除IgG4相關性疾病，并于4年前給予潑尼松40 mg日1次及阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg日1次，癥狀好轉，但停藥后復發。

皮膚科查體：右側眼部周圍、面頰及下頜部位散在暗紅色質韌丘疹、結節，左下頜角處少量紅色結節，前胸局部可見類似皮損(圖3a)。

實驗室檢查：血常規正常范圍；ESR 62 mm/h (0～20 mm/h)；免疫固定電泳未見M蛋白；IgG、IgM和IgA正常范圍；IgE 277.0 KU/L；IgG亞類：IgG1～IgG3正常范圍，IgG4 17100 mg/L;IL-6正常范圍；ANA(IgG型)散點型1∶320，核膜型1∶160;抗著絲點抗體(IgG型)1∶320；抗可溶性核抗原(ENA)抗體均陰性；其余自身抗體均陰性。

皮膚組織病理示：真皮血管周圍淋巴細胞及漿細胞結節狀分布，血管壁增厚，成纖維細胞同心圓狀增生，血管腔變窄，病變累及皮下脂肪血管周圍(圖3b、3c)。免疫組織化學染色示IgG4陽性細胞平均81個/高倍視野(圖3d)。

口咽部核磁顯示兩側腮腺信號不均勻，其內多發卵圓形異常信號，高度懷疑腫大淋巴結，右側頜下區及兩側頸部血管旁多發腫大淋巴結。胰腺核磁掃描未見異常。

治療：甲潑尼龍20 mg日1次，骨化三醇軟膠囊0.25 μg日1次，外用硼鋅糊。

圖22a：病例2右側面頰、頸部及前胸紅色浸潤性斑塊及結節；2b、2c：病例2真皮內血管周圍淋巴細胞、組織細胞、漿細胞及嗜酸粒細胞灶狀浸潤(HE,×100；×200)；2d:IgG4陽性(SP,×200)

圖33a:病例3右側眼部周圍、面頰及下頜部位散在暗紅色質韌丘疹結節;3b、3c：病例3真皮血管周圍淋巴細胞及漿細胞結節狀分布，血管周圍成纖維細胞同心圓狀增生(HE,×100；×200)；3d:IgG4陽性(SP,×200)

2 討論

IgG4-RD是一種系統性疾病，主要累及中老年人，以合成分泌IgG4的漿細胞浸潤以及血清高水平IgG4為主要特征[4]，引起自身免疫性疾病，造成受累器官或組織的腫脹、硬化及功能障礙。IgG4-RD的發病與遺傳、微生物、自身抗體、固有免疫和適應性免疫等多因素有關，但具體機制仍不清楚。IgG4-RD最常累及的器官是胰腺，引起自身免疫性胰腺炎，該病是1991年由Kawaguchi等[5]首次報道的，主要臨床表現為梗阻性無痛性黃疸，為自身免疫引起的胰腺慢性炎癥性病變。此外還可累及淚腺、唾液腺、肺臟、淋巴結、腎臟、肝臟、膽管、腦膜、腹膜后、乳腺、垂體、甲狀腺、前列腺和皮膚[4]。

IgG4-RD的組織學特征包括淋巴細胞及漿細胞浸潤，席紋狀纖維組織增生，嗜酸粒細胞浸潤以及閉塞性血管炎[4]。本病的正確診斷需要結合病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查以及最重要的組織病理學檢查。2011年Umehara等[6]提出IgG4-RD的診斷指標包括：臨床上一個或多個器官出現病變；外周血IgG4>1350 mg/L；組織中IgG4+細胞>10個/高倍視野，IgG4+/IgG+漿細胞比值>40%。

IgG4-RD可以累及單個器官，也可以多器官受累，然而IgG4-RD的皮膚受累較少見。在有些病例中，皮膚受累是本病多系統損害的皮膚表現；而有些情況下，皮膚受累是IgG4-RD的首發癥狀，但是常常在其他器官受累后才得以確診。因此，對于IgG4+細胞和血清水平升高的皮膚浸潤型患者，應考慮到IgG4-RD的可能。目前，IgG4-RD出現皮膚損害的具體機制還不明確，可能是由于漿細胞浸潤或IgG4介導的炎癥所致。

本文三例患者臨床表現為瘙癢浸潤性結節或斑塊，分布于面頰、眼瞼、耳周、頸部及胸部，這些臨床表現與Sato等報道的經典表現一致[2]。但是，Tokura等[4]于2014年將IgG4相關性皮膚病分為兩大類，一類是由于IgG4+漿細胞浸潤所致，如皮膚漿細胞病、假性淋巴瘤及淋巴血管樣增生伴嗜酸粒細胞增多、米枯力茲病；另一類是IgG4介導的炎癥反應所致，如銀屑病樣皮疹、非特異性斑丘疹和紅斑、高免疫球蛋白血癥性紫癜和蕁麻疹樣血管炎、缺血性肢端。這些病變多數為描述性診斷，與本組的臨床表現不完全類似，因此，需要更多的研究和隨診來確立IgG4相關性皮膚病的診斷標準。

IgG4-RD的組織病理表現被分為兩種組織學類型：結節性皮炎型和皮下結節型。細胞浸潤的位置不同，分別為真皮或皮下，但浸潤的細胞類型相似，都有豐富的漿細胞、小淋巴細胞和嗜酸粒細胞，其中漿細胞以IgG4+漿細胞為主，有研究發現IgG4+漿細胞計數為49～396個/高倍視野(平均值±SD，172±129)，IgG4+/IgG+細胞比為62%～92%[2]。

IgG4被普遍認為是非致病的溫和性抗體，與 C1q和Fc受體的親和力低，不能通過經典途徑激活補體，不能引起嚴重的免疫反應；而且IgG4只能與抗原形成單價鍵，難以形成較大的免疫復合物，這些因素均降低了引發免疫損傷的可能性[7]。然而，研究發現在天皰瘡和大皰性類天皰瘡中，IgG4是其主要的抗體成分，沿表皮真皮連接處分布，與致病性密切相關[8]。在天皰瘡中，IgG4抗體可通過與橋粒中的靶抗原結合而引起表皮內水皰，而不依賴補體和白細胞的激活[9]。從地方型落葉性天皰瘡患者體內純化的IgG4抗體，已被證明對小鼠具有致病性[10]。同樣，大皰性類天皰瘡等表皮下皰病的IgG4在離體皮膚模型中，可誘導真表皮分離[11]。研究發現，IgG4-RD患者血清 IgG4水平隨激素的升高而波動，與疾病嚴重程度不呈平行關系，也無明顯相關性，提示 IgG4并不直接參與疾病癥狀的發生，也不能作為預測疾病活動度的可靠指標[12]。但是，本組病例1和病例2經數月治療后，血清IgG4水平明顯下降。因此我們認為，天皰瘡或大皰性類天皰瘡作為僅累及皮膚的自身免疫性疾病，IgG4在其發病中起重要作用，但IgG4-RD作為系統性疾病，研究IgG4的致病作用將會更加復雜，仍需進一步的研究工作。

本組三個病例均顯示外周血嗜酸粒細胞和IgE升高，組織病理中出現嗜酸粒細胞及血管周圍纖維化。研究發現，IgG4-RD患者體內通常有高水平的T細胞分泌的細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10和TGF-β。Th2細胞通過分泌IL-4、IL-5和IL-13促進活化的B細胞生成IgG4和IgE，促進IgG向IgE的類別轉換，同時促進嗜酸粒細胞的生長、活化和分化[4]。實際上，40%的IgG4-RD患者的血清學檢查顯示高水平的IgE和嗜酸粒細胞[2]。另外Th2和Tr1細胞分泌的IL-10，以及Th3細胞分泌的TGF-β，能促進活化的B細胞合成IgG4，參與受累器官中IgG4+漿細胞的浸潤[13]。同時TGF-β已被廣泛認為能夠誘導纖維化，可能是引起IgG4-RD組織纖維化改變的重要原因[3]。

有文獻報道，單器官受累的IgG4-RD患者血清IgG4水平可能在正常范圍內，推測高水平的IgG4可能只是系統性IgG4-RD的標志物[6]。還有研究發現，僅僅出現IgG4+漿細胞和/或血清中IgG4水平升高，可發生在其他非IgG4相關性疾病中，包括一些不同類型的皮炎[14]。因此，鑒別診斷在IgG4-RD的診斷中起重要作用，IgG4-RD皮膚受累的主要鑒別診斷包括淋巴組織增生性疾病(如皮膚假性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤，漿細胞型多中心Castleman病及Rosai-Dorfman病)，慢性纖維性血管炎(如面部肉芽腫和持久性隆起性紅斑)等。

假性淋巴瘤在臨床和組織病理上均與IgG4相關性皮膚病相似。假性淋巴瘤皮疹同樣好發于面部、前胸或上肢，表現為單個、群集或多發的紅棕色或紫紅色斑塊或結節；組織學示真皮內淋巴細胞結節狀或彌漫性浸潤，伴有不同程度的組織細胞、嗜酸粒細胞和漿細胞浸潤。然而，假性淋巴瘤常常出現“頭重腳輕”的浸潤模式，并可有含混合淋巴細胞的淋巴濾泡的形成，少見IgG4+漿細胞，可與IgG4相關性皮膚病鑒別。

多中心Castleman病是一種罕見的淋巴增殖性疾病，有報道漿細胞型多中心Castleman病患者血清中有高水平IgG4，甚至滿足IgG4-RD的組織學診斷標準[15]。不過漿細胞型多中心Castleman病是一種高IL-6綜合征，同時伴有貧血、低白蛋白血癥、多克隆γ-球蛋白血癥、血沉和CRP升高。高IL-6綜合征僅憑血清學、臨床表現及組織病理有時難與IgG4-RD鑒別，需要結合其他輔助檢查，特別是實驗室檢查綜合考慮。

面部肉芽腫和持久性隆起性紅斑在組織病理上同樣出現席紋狀纖維化，漿細胞及嗜酸粒細胞浸潤，免疫組織化學染色雖然顯示IgG4+漿細胞，但不符合IgG4-RD的診斷標準。學者們基本認為這兩種疾病不屬于IgG4-RD，兩者的合并疾病和預后均與IgG4-RD有明顯差異[16]。

Rosai-Dorfman病，又稱伴巨大淋巴結病的竇組織細胞增生癥，以淋巴結內竇組織細胞浸潤為主要的病理特點。皮膚Rosai-Dorfman病是一種特殊類型，通常表現為良性病程，部分皮損可自發消退。臨床表現多種多樣，表現為紅色或黃瘤樣丘疹、結節或斑塊。組織病理表現為真皮和淺層皮下組織組織細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、漿細胞及嗜酸粒細胞彌漫浸潤，可以出現纖維組織增生。炎癥細胞位于組織細胞漿內，稱為伸入運動，是本病特征性的病理表現。盡管皮膚Rosai-Dorfman組織病理具有IgG4+漿細胞和真皮纖維化的特點，但仍不符合IgG4-RD的診斷標準[17]。

IgG4-RD是新近認識的一類系統性疾病，尚無統一的治療方案。目前，最有效的治療方案多為系統性應用糖皮質激素，但在糖皮質激素停用或者減量后可能復發，需要定期監測[18]。文獻報道的非激素治療方案主要包括沙利度胺，雷公藤多苷片，以及生物制劑，如利妥昔單抗和英夫利昔單抗。同時，患者需要長期密切隨診，及時發現其他器官的受累。