“連生生”生精片治療男性不育癥多中心臨床研究

劉德風(fēng) 毛加明 張祥生 鄧春華 戴玉田 麥選誠 平 萍 高 勇 張 哲 趙連明 * 姜 輝 *

1.北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科（北京 100191）；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖中心；3.北京大學(xué)第三醫(yī)院男科；4.北京大學(xué)第三醫(yī)院人類精子庫；5.河南省人民醫(yī)院泌尿男科；6.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科；7.南京鼓樓醫(yī)院男科；8.云南省第一人民醫(yī)院生殖遺傳科；9.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖中心；10.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院男科

近年來人們逐漸認(rèn)識(shí)到不孕不育是一個(gè)重大公共健康問題，流行病學(xué)調(diào)查顯示全球約有10%～15%的育齡期夫婦受到不孕不育的困擾，其中男性因素占不孕不育原因的一半左右。在臨床上少弱精子癥是導(dǎo)致男性不育的主要原因之一，其發(fā)病原因十分復(fù)雜，目前雖然針對(duì)治療少弱精子癥的藥物研究取得了一定進(jìn)展，但仍有部分藥物的療效不盡人意。

本研究采用多中心、開放性、劑量固定、前后自身對(duì)照的研究方式，對(duì)少弱精子癥患者給予生精片治療12周，分別于第4周、8周、12周時(shí)復(fù)查精液質(zhì)量，期間對(duì)受試者用藥的有效性和安全性進(jìn)行綜合分析，現(xiàn)報(bào)告如下了。

資料與方法

一、一般資料

于2017～2018年在參與研究的各中心根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)納入少、弱精子癥患者189例，采用多中心、開放性、劑量固定、前后自身對(duì)照研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。給予生精片治療12周，分別于第4周、8周、12周時(shí)復(fù)查精液質(zhì)量。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

1.年齡22～50歲，已婚。夫妻同居1年以上，性生活正常，未采取任何避孕措施未育；

2.參照 《歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)男性不育癥診療指南（2013版）》及WHO第五版《人類精液檢驗(yàn)與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》臨床診斷為輕中度少精子癥和（或）輕中度弱精子癥，精子濃度＜15×106/mL，前向運(yùn)動(dòng)精子＜32%，且精子總活力＜40%；

3.簽署知情同意書。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.配偶患有不孕癥患者；

2.逆行射精或不射精；

3.服用抗癲癇藥、抗腫瘤等有礙生精及精子活力的藥物者；

4.先天睪丸發(fā)育不良、睪丸萎縮、精路梗阻、精索靜脈曲張Ⅱ度（包括Ⅱ度）以上者；

5.合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，精神病患者；嚴(yán)重疾病患者；

6.正參加或1個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)的患者。

四、用藥方案

清洗期：4周；治療期：12周，口服連生生生精片（貴州聯(lián)盛藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.47g/片），一次4片，一天3次。[1]

五、觀察指標(biāo)

精液量、精子濃度、活力和畸形率等精液參數(shù)及不良反應(yīng)。

六、統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在比較治療前后各參數(shù)之間的療效差異時(shí)，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布采用配對(duì)t檢測(cè)，若不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、基本情況

本研究共納入190例患者。研究中有1例患者因依從性差、不符合入排標(biāo)準(zhǔn)等原因未完成觀察，最終完成研究的共189例，其中弱精子癥144例，少精子癥88例。 平均年齡為（31.91±4.67）歲，平均身高為（172.39±5.13）cm，平均體質(zhì)量為（69.13±6.87）kg。

二、治療前后精液參數(shù)比較

受試者治療前的精液量為（3.21±1.81）mL，治療后4、8 和 12 周的精液量分別為 （3.18±1.44）mL、（3.24±1.34）mL、（3.21±1.39）mL， 治療前后精液量無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

治療前精子濃度為（25.52±28.71）×106/mL，治療后 4、8 和 12 周精子濃度分別為（31.74±33.63）、（31.86±31.69）、（39.37±42.02）×106/mL，4、8 和 12 周與治療前相比均有所增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且第12周比第4周有明顯增加，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

受試者治療前前向運(yùn)動(dòng)精子比例為 （21.49±13.33）%，治療后 4、8 和 12 周分別為（26.94±15.21）%、（28.33±16.32）%、（33.69±17.72）%，4、8 和 12 周與治療前相比均有所增加，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且第12周比第4周和第8周均有明顯增加，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

治療前精子形態(tài)正常比例為（6.23±4.37）%（n=80），治療后 4、8 和 12 周分別為 （6.39±5.31）%、（6.70±5.58）%、（6.93±4.73）%， 第 12 周與治療前相比有改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見表1）

表1 189例子少、弱精子癥患者治療前后精液參數(shù)變化

三、治療前后少精子癥患者精液參數(shù)變化

受試者中共納入少精子癥患者95例，治療前的精液量為（3.06±1.52）mL，治療后 4、8 和 12 周的精液量分別為 （3.14±1.46）mL、（3.37±1.42）mL、（3.34±1.51）mL，治療前后精液量無明顯變化,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前精子密度為（7.76±4.35）×106/mL，治療后 4、8 和 12周精子密度分別為（16.49±18.03）×106/mL、（23.21±29.59）×106/mL 和 （26.37±39.64）×106/mL，4、8 和 12 周與治療前相比均有所增加,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。受試者治療前前向運(yùn)動(dòng)精子比例為（24.23±14.13）%，治療后 4、8 和 12 周 分 別 為 （26.21±15.58）% 、（26.19±17.24）%和 （30.67±17.45）%，12 周與治療前相比有所增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（P＜0.01，見表2）

表2 95例少精子癥患者治療前后精液參數(shù)變化

四、治療前后弱精子癥患者精液參數(shù)變化

受試者中納入弱精子癥患者152例，治療前的精液量為（3.15±1.51）mL，治療后 4、8 和 12 周的精液量分別為 （3.17±1.46）mL、（3.22±1.32）mL、（3.27±1.40）mL，治療前后精液量無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前精子密度為（27.42±29.87）×106/mL，治療后 4、8和 12 周精子密度分別為 （30.90±30.87）、（30.92±30.19）、（38.10±42.21）×106/mL，12 周與治療前相比有所增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。受試者治療前前向運(yùn)動(dòng)精子比例為（16.84±8.21）%，治療后 4、8和 12周分別為 （24.36±13.84）%、（25.54±15.08）%、（31.09±17.09）%，4、8、12周與治療前相比有所增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見表3）

表3 152例弱精子癥患者治療前后精液參數(shù)變化

五、安全性分析

189例患者服用生精片3個(gè)月，均未見任何不良事件發(fā)生。

討 論

少弱精子癥是導(dǎo)致男性不育的主要原因之一，但造成精子異常的原因很多，如生殖系統(tǒng)感染性疾病、免疫方面疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等相關(guān)疾病,都會(huì)影響精子前向運(yùn)動(dòng)能力,但由于其發(fā)病率高,發(fā)病原因復(fù)雜多樣,因此大多數(shù)患者無法找到明確的病因，治療上也缺乏特效的辦法。

許多研究發(fā)現(xiàn)生精片對(duì)于改善精子質(zhì)量有顯著效果，無論是單獨(dú)使用，還是聯(lián)合其他藥物使用，均可以顯著提高弱精子癥患者的精子活力[1-3]。也有研究發(fā)現(xiàn)生精片對(duì)于少精子癥患者提高精子濃度也有明顯效果，認(rèn)為可以促進(jìn)生精能力，改善精子質(zhì)量[4]。本研究同時(shí)納入了少、弱精子癥患者，發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)過生精片治療后，精子濃度、精子活力均又明顯改善，而且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，效果更佳。這一結(jié)果也與孫振高等的研究一致，認(rèn)為生精片通過多層次、多環(huán)節(jié)、多途徑改善少弱精子癥患者的精液參數(shù)，具有良好的臨床療效[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)，生精片可以有效改善精液不液化[6，7]，臨床上精液不液化與前列腺關(guān)系密切,可能與前列腺的功能失調(diào)有關(guān),研究認(rèn)為生精片具有清利濕熱、活血化瘀作用,還具有調(diào)節(jié)微量元素平衡,增加前列腺局部鋅含量以及抗輻射、耐缺氧、降血脂、增強(qiáng)免疫等方面的作用，通過這些機(jī)制多途徑改善精液不液化。

除此之外，本研究證實(shí)，生精片可以有效改善精子形態(tài)。既往很多研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)論，而且對(duì)精子DFI也有明顯改善，并且對(duì)輔助生育的結(jié)局也有改善[8]。給予不育癥患者應(yīng)用生精片治療,可有效將患者精子DFI改善,對(duì)IVF結(jié)局具有促進(jìn)作用,提高臨床優(yōu)胚率及妊娠率。

生精片主要成分由鹿茸、枸杞子、人參、冬蟲夏草、菟絲子、沙苑子、淫草藿、黃精、何首烏、桑葚、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、仙茅、金櫻子、覆盆子、杜仲、大血藤、馬鞭草、銀杏葉組成，具有補(bǔ)精益腎，滋陰壯陽之效，推測(cè)其改善精子質(zhì)量可能通過以下方面改善精子質(zhì)量：（1）調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌軸。生精片中淫羊藿、人參、冬蟲夏草、菟絲子、枸杞子、仙茅等多種成分均具有明顯調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌軸的作用[9-10],研究發(fā)現(xiàn)生精片可以顯著提高T的水平，改善了精子生成的局部微環(huán)境。（2）調(diào)節(jié)附屬性腺功能。生精片中，枸杞子、菟絲子、黃精、桑葚子、補(bǔ)骨脂等多種成分均能有效地改善附屬性腺的分泌功能[11]。同樣也有研究證實(shí)，服用生精片后,可以明顯改善少弱精子癥患者精漿α-葡糖苷酶、鋅、果糖的水平，降低彈性蛋白酶水平，因此認(rèn)為生精片可以有效改善男性不育患者的附屬性腺的分泌功能[5]。（3）抵抗氧化應(yīng)激、提高免疫力。生殖道炎癥等會(huì)造成氧化應(yīng)激的發(fā)生，使精液中產(chǎn)生大量活性氧成分，活性氧可降低精子活力及精子的頂體反應(yīng)能力，使生精細(xì)胞凋亡加速，降低精子密度，精子質(zhì)量受到影響。生精片中的枸杞子、黃精具有抑制生殖細(xì)胞凋亡，抗氧化和清除氧自由基作用，另外生精片中的其余藥物成分亦都有不同程度的增強(qiáng)免疫力、抗炎、清除自由基等作用[12]。

綜上所述，生精片通過多層次、多環(huán)節(jié)、多途徑改善不育患者精液質(zhì)量。本研究結(jié)果表明，生精片是一種可提高少弱精子癥患者精液質(zhì)量的安全有效藥物。