HIV/AIDS相關性腎臟疾病患者免疫功能變化及預后分析①

蘭玲鮮 蘇春雄

(廣西艾滋病臨床治療中心，南寧市第四人民醫院，南寧530023)

獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，是由艾滋病病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)感染引起人體免疫功能喪失的嚴重傳染性疾病[1]。HIV感染者中約30%伴有腎功能異常，是HIV感染的主要并發癥，常表現為腎小球、腎間質、腎小管病變。HIV/AIDS相關性腎臟疾病中最常見的類型為HIV相關性腎病(HIV-associated nephropathy,HIVAN)，臨床表現為急性或慢性腎功能衰竭，是AIDS終末期患者死亡的重要原因之一，所以HIV/AIDS相關性腎臟疾病已成為當前研究重點[2]。為了解HIV/AIDS相關性腎臟疾病患者免疫功能變化及預后情況，本研究選取本院住院治療的58例HIVAN患者臨床資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料 選取本院2010年4月～2013年4月期間住院治療的58例HIVAN患者(HIVAN組)臨床資料進行回顧性分析，其中男性48例，女性10例，年齡18～66歲，平均(41.29±6.32)歲，已婚51例，未婚7例，急性腎損傷11例，慢性腎損傷47例,感染途徑包括吸毒1例，性接觸57例。另選取同時期入院體檢的60例健康者作為對照組，其中男性33例，女性27例，年齡18～72歲，平均(43.27±6.19)歲，已婚52例，未婚8例。兩組年齡、婚姻狀況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：①符合 HIV/AIDS診斷標準[3]，經實驗室檢測為HIV-1陽性；②伴有腎功能損傷，均為HIVAN；③年齡≥18歲；④CD4+T細胞計數低于500個/μl。排除標準：①合并嚴重心血管、肝臟及腦部疾病；②妊娠和哺乳期女性；③未接受高效抗逆轉錄病毒(Highly active antiretroviral therapy,HAART)治療；④臨床資料不完整。

IgG、IgM、IgA定量檢測試劑購自積水醫療株式會社(日本)；IgE水平定量檢測試劑購自Beckman Coulter公司(美國)；血清肌酐(Serum creatinine,Scr)檢測試劑、血清胱抑素 C (Cystatin C，Cys-C)檢測試劑均購自上海瑞齊生物科技有限公司。AU5421型生化儀(Beckman Coulter，美國)；DXI800型免疫發光儀(Beckman Coulter，美國)；日立全自動生化分析儀(日立診斷產品有限公司，上海)。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者均根據《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》進行治療，采用抗反轉錄病毒(Antiretroviral，ARV)治療，并分析患者病情制定用藥方案：①齊多夫定(Zidovudine，AZT)或司他夫定(Stavudine，d4T)+拉米夫定(Lamivudine，3TC)+依非韋倫(Efavirenz，EFV)或奈韋拉平(Nevirapine，NVP)；②AZT或d4T+3TC+茚地那韋(Indinavir，IDV)；③AZT+去羥肌苷(Didanosine，ddI)+EFV或NVP；④ddI+d4T+EFV或NVP。藥物用法：AZT每次300 mg，每日2次；d4T < 60 kg，每次30 mg，每日2次，d4T≥60 kg，每次40 mg，每日2次；3TC每次300 mg，每日1次；EFV每次600 mg，每日1次(晚上睡前服用)；NVP每次200 mg，每日1次，誘導期后改為每次200 mg，每日2次；ddI < 60 kg，每次125 mg，每日2次，ddI≥60 kg，每次200 mg，每日2次；IDV每次800 mg，8 h 1次，注意與ddI同服時用藥間隔2 h以上。

1.2.2觀察指標 比較HIVAN組和對照組T細胞亞群和外周血免疫球蛋白水平，以及治療前、治療6個月后HIVAN組Cys-C、Scr水平和CD4+T細胞、CD8+T細胞計數情況。

采集受試者外周靜脈血后，立刻加入抗凝劑，采用美國BD FACSCalibur檢測全血CD4+T細胞、CD8+T細胞水平。另采集受試者外周靜脈血后，靜置離心，取上清，采用AU5421型生化儀定量檢測IgG、IgM、IgA水平。采用DXI800型免疫發光儀定量檢測 IgE水平。采用日立全自動生化分析儀檢測血清肌酐Scr水平，采用免疫比濁法檢測Cys-C水平。

對所有患者進行為期7年的隨訪，終點為HIVAN患者死亡，截尾值為隨訪期間未死亡或失訪患者。

2 結果

2.1兩組T細胞亞群數量比較 與對照組比較，HIVAN組CD4+T細胞數量降低，CD4/CD8數值降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，CD8+T細胞數量增多，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組免疫球蛋白水平比較 與對照組比較，HIVAN組IgG、IgA和IgE水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3HIVAN組治療前后腎功能、T淋巴數量比較 治療后，HIVAN組Cys C、Scr水平均降低，CD4+T細胞數量增多，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

GroupsnCD4+T(cell/μl)CD8+T(cell/μl)CD4+/CD8+HIVAN58285.93±110.46534.14±223.760.54±0.09Control60775.73±221.29473.92±120.941.64±0.62t15.1311.82713.374P0.0000.0700.000

GroupsnIgG(g/L)IgA(g/L)IgM(g/L)IgE(U/ml)HIVAN5817.74±7.214.15±2.241.24±0.63623.94±118.53Control6010.46±2.072.11±0.711.05±0.5237.47±5.21t7.5096.7151.78938.293P0.0000.0000.0760.000

TimenCys C(mg/L)Scr(μmol/L)CD4+T(cell/μl)CD8+T(cell/μl)Before treatment587.46±2.05287.26±30.78285.93±110.46534.14±223.76After treatment582.63±0.41177.53±33.91543.32±184.31504.82±147.39t17.59518.2489.1220.833P0.0000.0000.0000.406

表4 HIVAN患者經治療后隨訪記錄

Tab.4 Follow-up records of HIVAN patients after treatment

Observationtime (years)ObservationcasesTruncationcasesDeathcasesMortalityrate(%)Survivalrate (%)Cumulativesurvival rate(%)0-581171288881-40641090812-3032793783-2521496764-2211595745-20200100746-71810010074

圖1 58例HIVAN患者經治療后Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-meier survival curve of HIVAN patients after treatment

2.4HIVAN組生存分析 7例患者在治療后1年內死亡，11例患者在治療后2年內死亡，治療后1、3、5年累計生存率分別為88%、78%和74%，死亡速度隨著治療時間延長而減慢，見表4和圖1。

3 討論

HIV/AIDS相關性腎臟疾病包括HIVAN、感染和(或)腎毒性藥物引起的急性腎損傷、HIV相關性栓塞性血管病和HIV相關免疫復合物性腎病等。其中，HIVAN發生率最高，是HIV/AIDS相關性腎臟疾病的主要類型。HIVAN造成腎損傷具體機制尚未完全明確，目前公認的作用機制如下：①HIV感染直接引起的腎實質細胞損傷；②HIV感染導致免疫功能紊亂所致的機會性感染會進一步損傷腎臟；③腎毒性藥物或AIDs高危因素導致的腎臟組織結構病變[4-6]。

T淋巴細胞亞群的檢測可反映機體免疫功能狀況，利于病情監測及預后判斷。HIV進入機體后主要攻擊CD4+T淋巴細胞，使CD4+T細胞數量減少、功能減弱，免疫功能降低，機會性感染幾率升高，這對疾病進展有預示作用。CD8+T細胞通過分泌各種細胞因子將被HIV感染的靶細胞殺滅，在疾病早期其數量明顯增多，并與病毒載量呈正相關，隨著疾病進一步惡化，CD8+T細胞數量消耗性減少，并逐漸恢復正常水平[7,8]。有研究顯示，HIV/AIDs患者CD4+T細胞數量為(229±215)個/ μl，CD8+T細胞數量為(919±756)個/ μl，CD4+T淋巴細胞數量明顯低于正常范圍，CD8+T細胞數量明顯高于正常范圍，CD4+T和CD8+T細胞比例異常[9]。本研究對HIVAN患者T細胞亞群進行了分析，結果發現，與健康者比較，HIVAN患者CD4+T細胞數量減少，差異有統計學意義，CD8+T細胞數量有所增多，但差異無統計學意義，CD4+/CD8+數值明顯失衡，提示HIVAN患者免疫系統發生紊亂。HIV感染機體后，T淋巴細胞被激活，不僅利于HIV病毒激活和對CD4+T細胞的感染，還會加速破壞T淋巴細胞免疫功能。另外，HIV感染者T細胞對細胞死亡信號極其敏感，凋亡速度明顯快于未感染者，這可能是CD4+T細胞數量減少的原因之一。CD8+T細胞增多不明顯，可能與疾病進展有關，CD8+T細胞已處于消耗性減少階段。

CD4+T細胞可分為Th1和Th2亞群，Th1亞群主要促進細胞免疫，Th2亞群主要通過提高B 細胞增殖、分泌能力，促進體液免疫。此外，B細胞還能在HIV直接作用下活化，使機體免疫球蛋白增高[10,11]。免疫球蛋白主要包括IgG、IgA、IgM和IgE。本研究發現，HIVAN患者IgG、IgA和IgE水平明顯升高，IgM無明顯變化，以上結果說明HIV感染后，B細胞在各種多克隆抗體作用下被激活，使其數量增多，進而分泌免疫球蛋白，引起IgG、IgA和IgE水平升高，易出現高球蛋白血癥。另外，這種在多克隆抗體作用下激活B細胞產生的免疫球蛋白，會降低B細胞對新抗原刺激的反應性，易導致機體發生感染，疾病進一步惡化。IgM無明顯變化原因可能在于IgM是體液免疫的早期免疫球蛋白，且半衰期短，故難以檢測到明顯變化。有研究發現IgG、IgA與CD4+T細胞數量呈負相關，由于免疫球蛋白檢測方便、廉價，故認為免疫球蛋白檢測可代替CD4+T細胞檢測用于疾病監測[12]。

HIV/AIDS患者治療常使用HARRT療法，許多研究發現，HARRT療法可有效降低病毒載量，使患者獲得免疫功能重建，改善患者生活質量[13-15]。伴有腎功能損傷的患者因發病機制不完全明確，故暫無理想治療方法，對于晚期腎功能衰竭患者，可采用腹膜或血液透析治療。最近，有研究發現HARRT治療可改善患者腎功能[16]。本研究結果顯示，經HARRT治療6個月后，HIVAN患者Cys C、Scr水平均明顯降低，CD4+T細胞數量明顯增多，不僅重建了患者細胞免疫功能，還減輕了腎損傷，減少腎功能衰竭的發生。這是由于HARRT療法可抑制病毒復制，一方面使機體T細胞免疫激活狀態減輕，改善機體免疫功能。另一方面，病毒載量的降低可直接減輕腎臟損傷以及腺病毒、丙型肝炎病毒等機會感染所致的腎損傷。在隨訪過程中，7例患者在治療后1年內死亡，11例患者在治療后2年內死亡，治療后1、3、5年累計生存率分別為88%、78%和74%，死亡速度隨著治療時間延長而減慢。由于本研究未設置HIVAN未治療患者作為對照，故無法分析HARRT療法對HIVAN預后是否起到積極作用，考慮疾病惡化與個體差異或抗病毒藥物毒性有關，具體原因還需進一步探討。

綜上所述，HIVAN患者免疫功能缺陷主要表現為CD4+T細胞數量減少，此時免疫球蛋白反應性升高，兩者均可作為反映機體免疫狀態的檢測指標。HARRT治療可改善患者腎功能及免疫功能，延緩疾病進展。