痰熱清注射液霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病及其急性加重期療效的Meta分析※

任建國，韋海濤，王耀勇

(山西省汾陽醫院，山西 呂梁032200)

最新流行病學調查顯示，我國成人慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患病率超過8%，40歲以上人群患病率超過13%，患病人數達1億[1]。2020年COPD將躍居世界疾病經濟負擔第5位，成為心腦血管疾病后的全球第三大死因[2]。COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)主要表現為短期內呼吸困難、咳嗽、咳痰等癥狀加重。痰熱清注射液為純中藥制劑，具有清熱、解毒、化痰和抑菌等作用，作為治療COPD及AECOPD的輔助用藥，可有效提高COPD及AECOPD患者臨床療效，改善其血氣及肺功能等指標。痰熱清注射液說明書中的給藥方法均為靜脈滴注，采用霧化吸入也有文獻報道，但其質量與療效少有評價。本研究主要對痰熱清注射液霧化吸入對COPD及AECOPD患者的療效和安全性進行Meta分析，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 文獻納入與排除

(1)文獻納入標準 ①研究對象：COPD及AECOPD患者的診斷建立在臨床表現及肺功能基礎上[3]。②研究類型：已公開發表的隨機對照試驗，包括盲法和非盲法，語種限中、英文。③干預措施：兩組采用相同基礎治療，觀察組給予痰熱清注射液霧化吸入。④結局指標：主要結局指標為治療總有效率，次要結局指標有肺功能、肺部啰音消失時間、血氣及不良反應發生率等。

(2)文獻排除標準 非隨機對照試驗或雖為隨機對照試驗，但采用自身對照;在使用痰熱清注射液基礎上聯合其他藥物治療;研究對象同時患有非呼吸系統感染的疾病;痰熱清給藥途徑非霧化吸入;數據無法提取或重復的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、Pub Med、CKMB、CNKI、VIP、萬方等數據庫，檢索時間為2000年4月至2018年10月。中文檢索詞包括“痰熱清”“隨機對照研究”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“霧化吸入”;英文檢索詞包括“Tanreqing”“randomized controlled”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“atomized inhalation”。

2 研究方法

2.1 文獻篩選與質量評價 文獻篩選和質量評價由兩位研究者獨立進行，如遇分歧由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗性研究，再進一步閱讀試驗性研究的全文內容，以確定是否納入。參考Cochrane Handbook推薦的質量評價標準進行評價。

2.2 數據提取 ①提取數據主要為論文相關題目、作者、發表雜志、發表時間等基本資料。②研究方法、觀察組與對照組基線情況、干預措施和治療時間。③治療結束后兩組患者總有效率、肺功能、肺部啰音消失時間、血氣及不良反應發生率等。

2.3 統計學方法 采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。通過χ2檢驗研究間的異質性。當臨床同質性時(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。結果采用比值比(OR)和95%可信區間(CI)表示。用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2.4 結果

(1)文獻檢索結果 檢索結果見圖1(圖1～9掃描文章標題處二維碼)。

(2)納入研究的一般特征 納入的7篇文獻[4-10]均在中國大陸研究，共納入644例COPD及AECOPD患者，其中觀察組為痰熱清注射液霧化吸入加常規治療(324例)，對照組為常規治療(320例)。最小樣本量28例，最大樣本量80例。療程為7～14 d。納入研究文獻特征見表1。

表1 納入研究的基本情況

(3)納入研究質量評價 納入的7篇文獻[4-10]均提及隨機分組，其中2篇[7-8]使用隨機數字表法隨機分組，其余均未說明具體隨機方法，也未提及隱蔽分組方法以保證隨機的嚴格執行。7篇文獻在報道中均指出進行了組間基線比較且報道基線相似度良好。納入的7篇中有3篇[5，6，9]提及藥物不良反應，但未進行意向性分析，且未提及采取任何措施保證受試者依從性。故上述文獻隨機對照的方法學質量較差。納入研究的質量評價見圖2。

(4)Meta分析結果 ①總有效率：7篇文獻均比較了觀察組與對照組的治療總有效率，共納入644例患者。異質性檢驗提示各研究結果間沒有異質性(P=0.55，I2=0%);采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示觀察組總有效率高于對照組[OR=3.69，95%CI(2.24，6.09)，P＜0.00001]。見圖3。②FEV1%變化：3篇文獻[5，6，9]比較了觀察組與對照組 FEV1%水平，共納入200例患者。異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性(P=0.05，I2=66%);采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示觀察組FEV1%明顯高于對照 組 [MD=10.17，95%CI(7.80，12.54)，P＜0.00001]。見圖4。③FEV1/FVC變化：2篇文獻[6，9]比較了觀察組與對照組的FEV1/FVC變化情況，共納入138例患者。異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性(P=0.0008，I2=91%);采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示觀察組FEV1/FVC明顯高于對照組[MD=11.58，95%CI(7.32，15.83)，P＜0.00001]。見圖5。④PaO2比較：2篇文獻[5，9]比較了觀察組與對照組PaO2水平，共納入130例患者。異質性檢驗提示各研究結果間不存在異質性(P=0.81，I2=0%);采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示觀察組動脈血氣分析PaO2明顯高于對照組[MD=7.59，95%CI(3.52，11.65)，P＜0.0003]。見圖6。⑤PaCO2變化：2篇文獻[5，9]比較了觀察組與對照組PaCO2變化，共納入130例患者。異質性檢驗提示各研究結果間不存在異質性(P=0.29，I2=12%);采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示觀察組動脈血氣分析PaCO2明顯低于對照組[MD=-3.18，95%CI(-5.76，-0.61)，P=0.02＜0.05]。見圖7。⑥肺部啰音消失時間：2篇文獻[7，8]比較了觀察組與對照組的肺部啰音消失時間，共納入162例患者。異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性(P=0.04，I2=77%);采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示觀察組肺部啰音消失時間明顯短于對照組[MD=-2.64，95%CI(-3.71，-1.57)，P＜0.00001]。見圖8。

(5)不良反應發生情況 納入的7篇文獻中，有3篇文獻[5，6，9]提及痰熱清注射液治療期間有無明顯不良反應，其中1篇文獻[5]報道了用藥后出現不良反應。胡云等[5]研究中觀察組出現面部瘙癢2例，自行緩解，未提及處理措施，其余2篇文獻[6，9]在痰熱清注射液使用過程中未出現不良反應，另外4篇文獻[4，7，8，10]未提及有無不良反應。

(6)敏感性分析 隨機效應模型和固定效應模型分析結果基本一致，提示結果穩定性良好。

(7)發表偏倚分析 分別以納入文獻的OR值為橫坐標，以SE[log(OR)]為縱坐標繪制倒漏斗圖。根據痰熱清注射液霧化吸入治療COPD及AECOPD的總有效率制作漏斗圖。結果顯示對稱性較差，明顯偏向左側。說明納入研究存在發表偏倚。見圖9。

3 討論

COPD是一種可以防治的肺部疾病，其特征是持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限。穩定期患者咳嗽、咳痰、喘息等癥狀輕微，以控制病情、提高肺功能、改善生活質量為治療原則。急性加重期主要表現為上述癥狀加重，患者肺功能呈進行性減退，且增加慢性肺源性心臟病、慢性呼吸衰竭等并發癥的發生。導致AECOPD發生的原因較多，目前普遍認為其主要因素是感染[11]，以細菌感染最為常見，其中革蘭氏陰性菌發生率最高，主要為銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌等[12]。30%～50%的AECOPD患者會發生肺部感染，加重患者病情，延長治療時間，且增加致殘率與致死率，伴有肺部感染的AECOPD患者病死率是非感染患者的2倍[13]。抗感染及祛痰在AECOPD的治療中至關重要。抗菌藥物的應用能夠有效改善AECOPD患者呼吸困難、咳嗽、咳痰、發熱等癥狀，提高治療成功率。痰熱清注射液為臨床常用中藥制劑，組方為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等，為國家二類新藥，具有清熱、解毒、祛痰、解痙、平喘及抗感染等功效，對呼吸道致病菌如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等有明顯抑制作用，且不易產生耐藥性[14-15]。痰熱清注射液聯合抗生素可能是通過抑制耐藥基因的表達、影響細菌代謝、消除或阻礙耐藥菌R質粒的傳播、阻止細菌外排抗生素以降低細菌耐藥性[16]。

在1項納入6 188例兒童的多中心研究中發現，應用痰熱清注射液藥物不良反應發生率為4.20‰[17]。痰熱清注射液的傳統給藥方法為靜脈滴注，有學者認為痰熱清霧化吸入可以避免因溶媒不適、聯合用藥或配伍禁忌、大分子物質進入體內等引起的不良反應的發生。霧化吸入的痰熱清注射液能夠增加空氣濕度，有利于呼吸道分泌物排出，使高濃度藥物直接應用于氣管表面的感受器或靶受體，達到祛痰、解痙、平喘、抗感染的目的，且不影響藥物有效成分的生理活性。本文Meta分析納入的文獻均為中文文獻，分析原因可能為中藥制劑國外較少使用，不排除漏檢的可能性。本研究結果顯示，在COPD及AECOPD常規治療基礎上加用痰熱清液霧化吸入臨床療效確切，能夠提高PaO2、FEV1%、FEV1/FVC水平，降低PaCO2水平，加快肺部啰音消失時間。胡云等[5]研究中，觀察組出現面部瘙癢2例，自行緩解。

綜上所述，痰熱清霧化吸入治療COPD及AECOPD具有積極作用，能夠在一定程度上改善患者肺功能和臨床癥狀，且不良反應輕微。受納入研究數量及質量限制，上述結論尚需要開展更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗加以驗證。