中成藥治療功能性消化不良的系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)▲

謝宜春 劉洪武 黎麗群 岑前麗 余 良 羅貞藝 謝 勝

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530001，電子郵箱：2415728662@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科，南寧市 530001)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是一種以早飽、上腹痛或燒灼感為主要臨床表現(xiàn)的胃腸功能性疾病[1]。FD為臨床常見病、多發(fā)病,西方國家患病率達(dá)10%～40%,亞洲國家為5%～30%，近年來全球患病率呈逐年上升趨勢[2]，且女性多于男性[3]。該病雖不危及生命,但其反復(fù)性和難治性給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力[4-6]。目前，臨床上多采用質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門螺桿菌、促胃動(dòng)力藥等藥物治療，短期效果顯著，但長期療效欠佳[6-10]。隨著循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，中成藥治療FD的臨床研究日益增多，迄今為止，已有多篇關(guān)于中成藥治療FD系統(tǒng)評價(jià)的文獻(xiàn)公開發(fā)表，結(jié)果均顯示中成藥治療FD具有一定優(yōu)勢，但因缺乏對其方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量的統(tǒng)一性的再評價(jià)研究，故本研究通過對有關(guān)中成藥治療FD的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行再評價(jià)，評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量等級，以期為臨床工作者提供參考。

系統(tǒng)評價(jià)是循證醫(yī)學(xué)中最佳證據(jù)來源之一，其結(jié)果可用于評估臨床療效，并為臨床指南的制定提供參考[11]，系統(tǒng)評價(jià)的質(zhì)量等級越高，則循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別越高，但發(fā)表偏倚、研究局限性以及方案設(shè)計(jì)缺陷等因素均可導(dǎo)致系統(tǒng)評價(jià)的質(zhì)量及證據(jù)級別下降[12]，從而誤導(dǎo)證據(jù)使用者。系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)是全面收集同一疾病或同一健康問題治療和診斷等方面的相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行再評價(jià)的一種綜合研究方法，它能夠從更高層面對系統(tǒng)評價(jià)證據(jù)進(jìn)行綜合，為證據(jù)使用者提供更為集中的高質(zhì)量證據(jù)[13-14]。因此，進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)，明確證據(jù)質(zhì)量等級，對于循證決策有著重要意義。本文應(yīng)用多系統(tǒng)評價(jià)評估問卷AMSTAR2聲明及GRADE分級系統(tǒng)對有關(guān)中成藥治療FD的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行再評價(jià)，以明確相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)等級，從而為證據(jù)使用者提供可靠的參考證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計(jì)：公開發(fā)表的所有關(guān)于中成藥治療FD的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(random control trial,RCT)的系統(tǒng)評價(jià)，語言限制為中文及英文。(2)研究對象：診斷為FD的患者，無職業(yè)、性別、種族、年齡、發(fā)病時(shí)間、病程和病例來源的限制。(3)干預(yù)措施：觀察組干預(yù)措施為中成藥治療，對照組干預(yù)措施為西藥常規(guī)治療。兩組均無治療時(shí)間、藥物來源、劑量等限制。(4)結(jié)局指標(biāo)：有效率、顯效率、總體有效率、不良反應(yīng)、臨床癥狀療效、痞滿證療效、胃排空療效、癥狀總積分、腹痛胃痛積分、體倦乏力積分、飲食減少積分、抑郁評分、焦慮評分。

1.2 研究排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的系統(tǒng)評價(jià)；(2)系統(tǒng)評價(jià)未對納入的原始研究進(jìn)行定量分析；(3)綜述類文章；(4)動(dòng)物研究的系統(tǒng)評價(jià)；(5)數(shù)據(jù)無法提取且無法聯(lián)系到原作者的文獻(xiàn)；(6)會(huì)議摘要。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關(guān)于中成藥治療FD的系統(tǒng)評價(jià)，并在廣西中醫(yī)藥大學(xué)及廣西醫(yī)科大學(xué)圖書館進(jìn)行手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括消化不良、FD、功能性胃腸病、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、系統(tǒng)評價(jià)。英文檢索詞包括functional dyspepsia、dyspepsia、functional gastrointestinal disorder、Meta-analysis、systematic review。檢索日期均為建庫至2019年2月12日。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合要求的文獻(xiàn)，如遇分歧，可由第三人裁決。并根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表(或更新)年份、系統(tǒng)評價(jià)納入的文獻(xiàn)數(shù)及樣本量、研究類型、干預(yù)/對照措施、方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具、Meta分析結(jié)局指標(biāo)及主要結(jié)論。

1.5 納入系統(tǒng)評價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 采用AMSTAR2量表[15]對納入的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。該量表共有個(gè)16條目，根據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的滿足程度評價(jià)為“是”“部分是”“否”。條目內(nèi)容為：條目1，研究問題和納入標(biāo)準(zhǔn)是否包括PICO部分；條目2，是否聲名在系統(tǒng)評價(jià)實(shí)施前確定了系統(tǒng)評價(jià)的研究方法，對于與研究方案不一致處是否進(jìn)行說明；條目3，系統(tǒng)評價(jià)作者在納入文獻(xiàn)時(shí)是否聲明納入研究的類型；條目4，系統(tǒng)評價(jià)作者是否采用了全面的檢索策略；條目5，是否采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇；條目6，是否采用雙人重復(fù)式數(shù)據(jù)提取；條目7，系統(tǒng)評價(jià)作者是否提供了排除文獻(xiàn)清單并說明其原因；條目8，系統(tǒng)評價(jià)作者是否詳細(xì)描述了納入的研究；條目9，系統(tǒng)評價(jià)作者是否采用合適工具評估每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；條目10，系統(tǒng)評價(jià)作者是否報(bào)告納入各個(gè)研究的資助來源；條目11，作Meta分析時(shí)，系統(tǒng)評價(jià)作者是否采用了合適的設(shè)計(jì)方法合并研究結(jié)果；條目12，作Meta分析時(shí)，系統(tǒng)評價(jià)作者是否評估了每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對Meta分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響；條目13，系統(tǒng)評價(jià)作者解釋或討論每個(gè)研究結(jié)果時(shí)是否考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；條目14，系統(tǒng)評價(jià)作者是否對研究結(jié)果的任何異質(zhì)性進(jìn)行合理的解釋和討論；條目15，如果系統(tǒng)評價(jià)作者進(jìn)行定量合并，是否對發(fā)表偏倚(小樣本研究偏倚)進(jìn)行充分的調(diào)查，并討論其對結(jié)果可能的影響；條目16，系統(tǒng)評價(jià)作者是否報(bào)告了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統(tǒng)評價(jià)的資助。其中有7個(gè)關(guān)鍵條目，分別為條目2、4、7、9、11、13和15。系統(tǒng)評價(jià)方法學(xué)的質(zhì)量等級分為：(1)高質(zhì)量，即無或僅1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合；(2)中等質(zhì)量，即超過1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合，若多個(gè)非關(guān)鍵條目不符合時(shí)，可從中等降級至低等質(zhì)量；(3)低質(zhì)量，即1個(gè)關(guān)鍵條目不符合并且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合；(4)極低質(zhì)量，即超過1個(gè)關(guān)鍵條目不符合，伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合。

1.6 納入系統(tǒng)評價(jià)的證據(jù)質(zhì)量評價(jià) 采用GRADE工具[16]對納入的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評定。基于所納入的研究類型，對GRADE系統(tǒng)中的5個(gè)降級因素(偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不直接性、不精確性、不一致性和發(fā)表偏倚)和3個(gè)升級因素(大效應(yīng)量、劑量效應(yīng)關(guān)系、負(fù)偏倚)進(jìn)行綜合評估，將證據(jù)等級分為“高”“中”“低”“極低”4個(gè)等級。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 294篇。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文題排除1 280篇，剩余14篇；再排除中成藥非主要干預(yù)措施文獻(xiàn)7篇，最終納入7篇系統(tǒng)評價(jià)[19-25]。

2.2 納入系統(tǒng)評價(jià)的基本特征 納入的7篇系統(tǒng)評價(jià)[17-23]均為中文文獻(xiàn)，其中6篇期刊論文[17-22]，1篇學(xué)位論文[23]，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2009～2018年。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 7篇系統(tǒng)評價(jià)的基本特征

2.3 納入系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果及主要結(jié)論 6篇文章評價(jià)了有效率[17-18，20-23]，均顯示治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。3篇文章評價(jià)了不良反應(yīng)[18-19，23]，1篇文獻(xiàn)[19]顯示組間不良反應(yīng)的發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余2篇文獻(xiàn)[18，23]僅報(bào)告了不良反應(yīng)的種類。3篇文獻(xiàn)評價(jià)了臨床癥狀學(xué)積分，僅1篇文獻(xiàn)[22]結(jié)果顯示兩組在體倦乏力癥狀積分方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2篇文獻(xiàn)評價(jià)了胃排空率，其中文獻(xiàn)[23]結(jié)果顯示觀察組在胃排空率方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。文獻(xiàn)[21]同時(shí)報(bào)告了腹痛胃痛、體倦乏力、飲食減少積分及焦慮、抑郁積分，結(jié)果顯示觀察組在降低焦慮、抑郁積分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 納入系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果及主要結(jié)論

續(xù)表2

2.4 納入系統(tǒng)評價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 采用AMSTAR2量表對納入的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示所納入的7個(gè)研究均為極低質(zhì)量。見表3。

2.5 納入系統(tǒng)評價(jià)主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級 應(yīng)用GRADE方法對所納入的7個(gè)系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級，所有研究均進(jìn)行了降級處理，降級因素主要為發(fā)表偏倚以及在隨機(jī)、分配隱藏和盲法方面存在的偏倚。結(jié)果顯示，所納入的結(jié)局指標(biāo)共有2個(gè)結(jié)局指標(biāo)為中等級別，5個(gè)為低等級別，15個(gè)為極低級別。見表4。

表4 7篇系統(tǒng)評價(jià)的GRADE結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量分級

注:① 試驗(yàn)的設(shè)計(jì)在隨機(jī)、分配隱藏或盲法存在較大偏倚;② 漏斗圖不對稱;③ 可信區(qū)間重較少，異質(zhì)性檢驗(yàn)P值很小，合并結(jié)果的I2值較大;④ 研究納入的患者和觀察事件相對較少而致可信區(qū)間不夠窄;⑤ 大效應(yīng)量大于2或小于0.5。

3 討 論

目前，F(xiàn)D的具體病因尚不明確,其可能與幽門螺旋桿菌感染、精神因素、胃腸功能障礙等有關(guān)[24]。中醫(yī)學(xué)并無“功能性消化不良”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“胃痞”“胃脘痛”“噯氣”“嘔吐”等中醫(yī)內(nèi)科學(xué)范疇。FD被認(rèn)為由飲食勞倦、脾胃虛弱、情志失調(diào)等因素造成,以肝胃不和型最為常見[25]。清代醫(yī)家沈金鰲亦在《雜病源流犀燭》中指出“痞滿,脾病也,本由脾氣虛,及氣郁不能運(yùn)行,心下痞塞滿”,大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為脾虛氣滯是痞滿的主要病因。

本研究共納入7篇有關(guān)中成藥治療FD的系統(tǒng)評價(jià)，所有納入的系統(tǒng)評價(jià)主要發(fā)表2009～2018年之間，多數(shù)文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間在近10年，提示有關(guān)應(yīng)用中成藥治療FD的研究越來越受到重視。本研究結(jié)果顯示，相對于西藥治療，應(yīng)用中成藥治療FD在臨床療效、癥狀學(xué)積分、有效率、改善焦慮抑郁癥狀等方面有一定優(yōu)勢，但由于缺乏大量高質(zhì)量證據(jù)的研究，目前對不良反應(yīng)的發(fā)生尚不能形成統(tǒng)一的定論。

目前，中成藥治療FD的Meta分析或其他類型的系統(tǒng)評價(jià)仍相對較少，說明中成藥治療FD的研究力度還不夠，仍需要積極開展更多的研究。本研究采用AMSTAR2量表對納入的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示當(dāng)前系統(tǒng)評價(jià)總體方法學(xué)質(zhì)量偏低，均為極低質(zhì)量。其中，所有的系統(tǒng)評價(jià)均未提供前期設(shè)計(jì)方案，這可能會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)評價(jià)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性；所有系統(tǒng)評價(jià)均未報(bào)告研究中潛在的資助來源，也未考慮到相關(guān)利益沖突，這可能會(huì)對證據(jù)的可靠性造成影響；所有的系統(tǒng)評價(jià)僅總結(jié)了納入文獻(xiàn)的部分研究特點(diǎn)，或未提供排除文獻(xiàn)的清單，這種原始數(shù)據(jù)的缺失可能是潛在的臨床異質(zhì)性的來源。以上因素都可能會(huì)影響系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

本研究還應(yīng)用GRADE系統(tǒng)對所納入的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級，結(jié)果顯示，所納入的結(jié)局指標(biāo)共有2個(gè)結(jié)局指標(biāo)為中等級別，5個(gè)為低等級別，15個(gè)為極低級別，說明本次系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)的結(jié)果可能與納入系統(tǒng)評價(jià)的真實(shí)數(shù)據(jù)存在差異。證據(jù)升級主要受大效應(yīng)量的影響，而降級主要是受局限性影響，其中局限性包括未描述具體的隨機(jī)方法、未做到分配隱藏、多數(shù)研究對盲法未進(jìn)行描述等方面。總體而言，本研究所納入的系統(tǒng)評價(jià)均對中成藥治療FD的療效給予一定的認(rèn)可，但結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)級別多為低或極低級，2個(gè)中等級別的結(jié)局指標(biāo)來自文獻(xiàn)[19]，其Meta分析結(jié)果提示六味安消膠囊治療 FD 的有效率高于胃腸促動(dòng)力藥。而GRADE指南對于中等級別結(jié)局指標(biāo)的定義為“對效應(yīng)估計(jì)值我們有中等程度的信心”，即真實(shí)值有可能接近估計(jì)值，但仍存在二者大不相同的可能性。該證據(jù)強(qiáng)度相對較高，可供給臨床醫(yī)生、指南制定者及患者參考。

從AMSTAR2量表和GRADE工具評價(jià)得出的結(jié)果來看，本研究針對中成藥治療FD的系統(tǒng)評價(jià)的方法學(xué)評價(jià)和結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量評級均存在不足：所納入的系統(tǒng)評價(jià)中，有6篇采用主觀性的結(jié)局指標(biāo)(如有效率)，僅3篇提及客觀性的指標(biāo)(如臨床癥狀療效)；結(jié)局指標(biāo)多為低或極低級別；中成藥的應(yīng)用也需四診合參、辨證論治，因此其劑量、服藥時(shí)間等具有多樣性，這限制了盲法在中成藥治療FD系統(tǒng)評價(jià)中的運(yùn)用。研究人員在今后需開展更加嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本并結(jié)合中醫(yī)臨床特色(如辨證論治、四診合參、整體觀念等)的RCT。

本次系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)不足包括：(1)僅檢索中英文文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價(jià)，且納入的系統(tǒng)評價(jià)均為中文文獻(xiàn)，可能存在其他語言文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失而影響結(jié)果的穩(wěn)定性；(2)系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)中，研究員存在不可避免的主觀性，可能造成評價(jià)結(jié)果的偏倚；(3)原始研究納入的患者和觀察事件相對較少，可能會(huì)對結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

總之，目前中成藥治療FD系統(tǒng)評價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量不高，其證據(jù)質(zhì)量也較低。現(xiàn)有證據(jù)表明，六味安消膠囊治療FD的效果或優(yōu)于胃腸促動(dòng)力藥。