中成藥治療功能性消化不良的系統評價再評價▲

謝宜春 劉洪武 黎麗群 岑前麗 余 良 羅貞藝 謝 勝

(1 廣西中醫藥大學研究生學院，南寧市 530001，電子郵箱：2415728662@qq.com；2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院脾胃科，南寧市 530001)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一種以早飽、上腹痛或燒灼感為主要臨床表現的胃腸功能性疾病[1]。FD為臨床常見病、多發病,西方國家患病率達10%～40%,亞洲國家為5%～30%，近年來全球患病率呈逐年上升趨勢[2]，且女性多于男性[3]。該病雖不危及生命,但其反復性和難治性給患者帶來了沉重的經濟負擔和心理壓力[4-6]。目前，臨床上多采用質子泵抑制劑、抗幽門螺桿菌、促胃動力藥等藥物治療，短期效果顯著，但長期療效欠佳[6-10]。隨著循證醫學在中醫藥領域的發展，中成藥治療FD的臨床研究日益增多，迄今為止，已有多篇關于中成藥治療FD系統評價的文獻公開發表，結果均顯示中成藥治療FD具有一定優勢，但因缺乏對其方法學質量、證據質量的統一性的再評價研究，故本研究通過對有關中成藥治療FD的系統評價進行再評價，評估納入研究的方法學質量和證據質量等級，以期為臨床工作者提供參考。

系統評價是循證醫學中最佳證據來源之一，其結果可用于評估臨床療效，并為臨床指南的制定提供參考[11]，系統評價的質量等級越高，則循證醫學證據級別越高，但發表偏倚、研究局限性以及方案設計缺陷等因素均可導致系統評價的質量及證據級別下降[12]，從而誤導證據使用者。系統評價再評價是全面收集同一疾病或同一健康問題治療和診斷等方面的相關系統評價進行再評價的一種綜合研究方法，它能夠從更高層面對系統評價證據進行綜合，為證據使用者提供更為集中的高質量證據[13-14]。因此，進行系統評價再評價，明確證據質量等級，對于循證決策有著重要意義。本文應用多系統評價評估問卷AMSTAR2聲明及GRADE分級系統對有關中成藥治療FD的系統評價進行再評價，以明確相關系統評價的方法學質量和證據等級，從而為證據使用者提供可靠的參考證據。

1 資料與方法

1.1 研究納入標準 (1)研究設計：公開發表的所有關于中成藥治療FD的臨床隨機對照試驗(random control trial,RCT)的系統評價，語言限制為中文及英文。(2)研究對象：診斷為FD的患者，無職業、性別、種族、年齡、發病時間、病程和病例來源的限制。(3)干預措施：觀察組干預措施為中成藥治療，對照組干預措施為西藥常規治療。兩組均無治療時間、藥物來源、劑量等限制。(4)結局指標：有效率、顯效率、總體有效率、不良反應、臨床癥狀療效、痞滿證療效、胃排空療效、癥狀總積分、腹痛胃痛積分、體倦乏力積分、飲食減少積分、抑郁評分、焦慮評分。

1.2 研究排除標準 (1)重復發表的系統評價；(2)系統評價未對納入的原始研究進行定量分析；(3)綜述類文章；(4)動物研究的系統評價；(5)數據無法提取且無法聯系到原作者的文獻；(6)會議摘要。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方、維普和PubMed數據庫，收集公開發表的關于中成藥治療FD的系統評價，并在廣西中醫藥大學及廣西醫科大學圖書館進行手工檢索相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括消化不良、FD、功能性胃腸病、系統綜述、薈萃分析、系統評價。英文檢索詞包括functional dyspepsia、dyspepsia、functional gastrointestinal disorder、Meta-analysis、systematic review。檢索日期均為建庫至2019年2月12日。

1.4 文獻篩選及資料提取 由兩名研究者獨立進行文獻篩選，根據納入排除標準，選擇符合要求的文獻，如遇分歧，可由第三人裁決。并根據預先設計好的數據提取表進行數據提取，提取內容包括第一作者、發表(或更新)年份、系統評價納入的文獻數及樣本量、研究類型、干預/對照措施、方法學質量評價工具、Meta分析結局指標及主要結論。

1.5 納入系統評價的方法學質量評價 采用AMSTAR2量表[15]對納入的系統評價進行方法學質量評價。該量表共有個16條目，根據評價標準的滿足程度評價為“是”“部分是”“否”。條目內容為：條目1，研究問題和納入標準是否包括PICO部分；條目2，是否聲名在系統評價實施前確定了系統評價的研究方法，對于與研究方案不一致處是否進行說明；條目3，系統評價作者在納入文獻時是否聲明納入研究的類型；條目4，系統評價作者是否采用了全面的檢索策略；條目5，是否采用雙人重復式文獻選擇；條目6，是否采用雙人重復式數據提取；條目7，系統評價作者是否提供了排除文獻清單并說明其原因；條目8，系統評價作者是否詳細描述了納入的研究；條目9，系統評價作者是否采用合適工具評估每個納入研究的偏倚風險；條目10，系統評價作者是否報告納入各個研究的資助來源；條目11，作Meta分析時，系統評價作者是否采用了合適的設計方法合并研究結果；條目12，作Meta分析時，系統評價作者是否評估了每個納入研究的偏倚風險對Meta分析結果或其他證據綜合結果潛在的影響；條目13，系統評價作者解釋或討論每個研究結果時是否考慮納入研究的偏倚風險；條目14，系統評價作者是否對研究結果的任何異質性進行合理的解釋和討論；條目15，如果系統評價作者進行定量合并，是否對發表偏倚(小樣本研究偏倚)進行充分的調查，并討論其對結果可能的影響；條目16，系統評價作者是否報告了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統評價的資助。其中有7個關鍵條目，分別為條目2、4、7、9、11、13和15。系統評價方法學的質量等級分為：(1)高質量，即無或僅1個非關鍵條目不符合；(2)中等質量，即超過1個非關鍵條目不符合，若多個非關鍵條目不符合時，可從中等降級至低等質量；(3)低質量，即1個關鍵條目不符合并且伴或不伴非關鍵條目不符合；(4)極低質量，即超過1個關鍵條目不符合，伴或不伴非關鍵條目不符合。

1.6 納入系統評價的證據質量評價 采用GRADE工具[16]對納入的系統評價進行證據質量評定?；谒{入的研究類型，對GRADE系統中的5個降級因素(偏倚風險、不直接性、不精確性、不一致性和發表偏倚)和3個升級因素(大效應量、劑量效應關系、負偏倚)進行綜合評估，將證據等級分為“高”“中”“低”“極低”4個等級。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 根據檢索策略，共獲得相關文獻1 294篇。根據納入排除標準，通過閱讀文題排除1 280篇，剩余14篇；再排除中成藥非主要干預措施文獻7篇，最終納入7篇系統評價[19-25]。

2.2 納入系統評價的基本特征 納入的7篇系統評價[17-23]均為中文文獻，其中6篇期刊論文[17-22]，1篇學位論文[23]，文獻發表時間為2009～2018年。納入文獻的基本特征見表1。

表1 7篇系統評價的基本特征

2.3 納入系統評價的結局指標統計分析結果及主要結論 6篇文章評價了有效率[17-18，20-23]，均顯示治療組優于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。3篇文章評價了不良反應[18-19，23]，1篇文獻[19]顯示組間不良反應的發生差異無統計學意義，其余2篇文獻[18，23]僅報告了不良反應的種類。3篇文獻評價了臨床癥狀學積分，僅1篇文獻[22]結果顯示兩組在體倦乏力癥狀積分方面差異有統計學意義(P<0.05)。2篇文獻評價了胃排空率，其中文獻[23]結果顯示觀察組在胃排空率方面優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。文獻[21]同時報告了腹痛胃痛、體倦乏力、飲食減少積分及焦慮、抑郁積分，結果顯示觀察組在降低焦慮、抑郁積分方面優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，其他指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 納入系統評價的結局指標統計分析結果及主要結論

續表2

2.4 納入系統評價的方法學質量評價 采用AMSTAR2量表對納入的系統評價進行方法學質量評價，結果顯示所納入的7個研究均為極低質量。見表3。

2.5 納入系統評價主要結局指標證據質量分級 應用GRADE方法對所納入的7個系統評價進行證據質量分級，所有研究均進行了降級處理，降級因素主要為發表偏倚以及在隨機、分配隱藏和盲法方面存在的偏倚。結果顯示，所納入的結局指標共有2個結局指標為中等級別，5個為低等級別，15個為極低級別。見表4。

表4 7篇系統評價的GRADE結局指標質量分級

注:① 試驗的設計在隨機、分配隱藏或盲法存在較大偏倚;② 漏斗圖不對稱;③ 可信區間重較少，異質性檢驗P值很小，合并結果的I2值較大;④ 研究納入的患者和觀察事件相對較少而致可信區間不夠窄;⑤ 大效應量大于2或小于0.5。

3 討 論

目前，FD的具體病因尚不明確,其可能與幽門螺旋桿菌感染、精神因素、胃腸功能障礙等有關[24]。中醫學并無“功能性消化不良”這一病名，根據其臨床表現，可歸屬于“胃痞”“胃脘痛”“噯氣”“嘔吐”等中醫內科學范疇。FD被認為由飲食勞倦、脾胃虛弱、情志失調等因素造成,以肝胃不和型最為常見[25]。清代醫家沈金鰲亦在《雜病源流犀燭》中指出“痞滿,脾病也,本由脾氣虛,及氣郁不能運行,心下痞塞滿”,大多數醫家認為脾虛氣滯是痞滿的主要病因。

本研究共納入7篇有關中成藥治療FD的系統評價，所有納入的系統評價主要發表2009～2018年之間，多數文獻發表的時間在近10年，提示有關應用中成藥治療FD的研究越來越受到重視。本研究結果顯示，相對于西藥治療，應用中成藥治療FD在臨床療效、癥狀學積分、有效率、改善焦慮抑郁癥狀等方面有一定優勢，但由于缺乏大量高質量證據的研究，目前對不良反應的發生尚不能形成統一的定論。

目前，中成藥治療FD的Meta分析或其他類型的系統評價仍相對較少，說明中成藥治療FD的研究力度還不夠，仍需要積極開展更多的研究。本研究采用AMSTAR2量表對納入的系統評價進行方法學質量評價，結果顯示當前系統評價總體方法學質量偏低，均為極低質量。其中，所有的系統評價均未提供前期設計方案，這可能會導致系統評價缺乏嚴謹性；所有系統評價均未報告研究中潛在的資助來源，也未考慮到相關利益沖突，這可能會對證據的可靠性造成影響；所有的系統評價僅總結了納入文獻的部分研究特點，或未提供排除文獻的清單，這種原始數據的缺失可能是潛在的臨床異質性的來源。以上因素都可能會影響系統評價再評價的科學性和嚴謹性。

本研究還應用GRADE系統對所納入的系統評價進行證據質量評級，結果顯示，所納入的結局指標共有2個結局指標為中等級別，5個為低等級別，15個為極低級別，說明本次系統評價再評價的結果可能與納入系統評價的真實數據存在差異。證據升級主要受大效應量的影響，而降級主要是受局限性影響，其中局限性包括未描述具體的隨機方法、未做到分配隱藏、多數研究對盲法未進行描述等方面。總體而言，本研究所納入的系統評價均對中成藥治療FD的療效給予一定的認可，但結局指標的證據級別多為低或極低級，2個中等級別的結局指標來自文獻[19]，其Meta分析結果提示六味安消膠囊治療 FD 的有效率高于胃腸促動力藥。而GRADE指南對于中等級別結局指標的定義為“對效應估計值我們有中等程度的信心”，即真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性。該證據強度相對較高，可供給臨床醫生、指南制定者及患者參考。

從AMSTAR2量表和GRADE工具評價得出的結果來看，本研究針對中成藥治療FD的系統評價的方法學評價和結局指標的質量評級均存在不足：所納入的系統評價中，有6篇采用主觀性的結局指標(如有效率)，僅3篇提及客觀性的指標(如臨床癥狀療效)；結局指標多為低或極低級別；中成藥的應用也需四診合參、辨證論治，因此其劑量、服藥時間等具有多樣性，這限制了盲法在中成藥治療FD系統評價中的運用。研究人員在今后需開展更加嚴謹、多中心、大樣本并結合中醫臨床特色(如辨證論治、四診合參、整體觀念等)的RCT。

本次系統評價再評價不足包括：(1)僅檢索中英文文獻的系統評價，且納入的系統評價均為中文文獻，可能存在其他語言文獻的數據缺失而影響結果的穩定性；(2)系統評價再評價中，研究員存在不可避免的主觀性，可能造成評價結果的偏倚；(3)原始研究納入的患者和觀察事件相對較少，可能會對結果的穩定性產生影響。

總之，目前中成藥治療FD系統評價的方法學質量不高，其證據質量也較低?，F有證據表明，六味安消膠囊治療FD的效果或優于胃腸促動力藥。