子宮內膜癌體素內不相干運動與動態增強參數相關性研究

林澄昱， 何泳藍， 戚亞菲， 王小奇， 周海龍， 李源， 孫昊， 向陽， 金征宇， 薛華丹

子宮內膜癌(endometrial cancer,EC)起源于子宮內膜，好發于圍絕經期女性，是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一[1]。盆腔MR檢查得益于其良好的軟組織分辨力，是目前各國家或地區EC診治指南中廣泛推薦術前評估方法[2,3]。其中，動態增強掃描(dynamic contrast-enhanced,DCE)可以有效提升病灶檢出的效率，EC在DCE早期一過性增強，隨后呈低強化區。近來一些研究發現DCE的衍生參數如容積轉移常數Ktrans、速率常數Kep、達峰時間(time to peak,TTP)、上升斜率(wash-in)及下降斜率(wash-out)與腫瘤分化級別、臨床分期、治療反應、復發等預后因素密切相關，可以反應腫瘤的微灌注環境和生物學特性[4-9]。然而，DCE需要高壓注射釓對比劑，對患者血管條件要求高，存在對比劑滲漏、過敏、腎損傷等風險，在臨床使用中存在一定局限性。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)DWI基于多b值雙指數模型，可以無創評估組織內因毛細血管微灌注產生的偽擴散系數D*及灌注系數f，并將這一效應從傳統單指數模型DWI所得表觀擴散系數ADC中加以區分，得到單純水分子擴散系數D[10]。本研究通過前瞻隊列研究，探究IVIM微灌注相關參數是否與DCE灌注及通透性相關參數存在相關性。

材料與方法

1.研究對象

本研究經醫院倫理委員會批準，所有參與者均簽署知情同意書。2017年11月-2018年12月前瞻性納入EC患者行盆腔MR檢查，納入標準：①經活檢病理證實為EC；②尚未行任何治療；③無MR檢查禁忌；共納入53例，年齡23～78歲，中位年齡42歲；其中9例因血管條件不佳未行DCE掃描，8人例因病灶過小(矢狀面最大徑<1cm)無法可靠測量出組，共納入36例。

2.檢查方法

采用飛利浦Ingenia CX 3.0T磁共振成像系統進行盆腔MR掃描。檢查前30 min使用10 mL開塞露灌腸以減少乙狀結腸及直腸內的氣體，掃描前排空膀胱。常規掃描序列包括軸面及矢狀面T2WI和軸面T1WI；矢狀面IVIM-DWI采集8個b值，分別為0，10、20、50、100、200、400、800 s/mm2，TR 3000 ms，TE 75 ms，視野180 mm×144 mm，無層間距，體素2.5 mm×1.14 mm×3 mm，16層掃描時間共計3分32秒；矢狀面DCE通過GRE采集不壓脂圖像，TR 4.0 ms，TE 2.0 ms，增強前于5°、15°兩個翻轉角進行兩次掃描，經肘靜脈高壓注射器團注注入Gd-DTPA對比劑，隨后追加20 mL生理鹽水沖管，注射開始時同步于8°翻轉角連續掃描，視野280 mm×280 mm，無層間距，體素1.3 mm×1.5 mm×3 mm，時間分辨率6s，信號平均次數為1，21層掃描時間共5分51秒。對比劑劑量0.2 mmol/kg，注射流率2.0 mL/s。

3.圖像分析

將原始數據導入飛利浦圖像工作站(Intellispace Portal，版本號10.1.0.64190)進行后處理；通過MR Advanced Diffusion Analysis軟件包得到EC的IVIM參數分布圖，雙指數模型計算基于公式Sb/S0=f×exp(-b×D*)+(1-f)×exp(-b×D)；通過T1perfusion軟件包得到TTP，wash-in和wash-out參數分布圖；通過T1permeability軟件包得到Ktrans和Kep參數分布圖。兩名女性生殖系統影像診斷方面經驗豐富的放射科醫生相互獨立，分別于IVIM b=800和DCE最后一期圖像中選取EC病灶最大層面勾畫ROI，工作站自動根據同層面D、D*、f、TTP、wash-in、wash-out、Ktrans和Kep分布圖計算得到相應參數。

4.統計學分析

使用SPSS 23及 Prism 7數據分析軟件。首先對各組數據進行正態分布檢驗和方差齊性分析。所得D、f、Kep、Wash-in和Wash-out符合正態分布，D*、TTP和Ktrans不符合正態分布。對于兩位測量者得到的各項參數，通過雙向隨機、絕對一致性模型計算觀察者間組內相關系數(the intraclass correlation coefficient，ICC)評價觀察者間測量一致性， ICC>0.75認為一致性良好。對于符合正態分布數據之間，通過Pearson相關性分析計算相關系數并進行檢驗；對于設計不符合正態分布的數據，通過Spearman相關性分析計算相關系數并進行檢驗。相關系數r0.8～1.0認為兩者極強相關，0.6～0.8強相關，0.4～0.6中度相關，0.2～0.4弱相關，0～0.2極弱或無相關。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

子宮內膜癌IVIM微灌注相關參數及DCE灌注、通透性相關參數觀察者間測量一致性良好，各參數觀察者間ICC及95%置信區間分別為D，0.901 [0.814～0.949]；D*，0.995 [0.991～0.998]；f 0.820 [0.676～0.904]；TTP 0.996 [0.992～0.998]；wash-in 0.966 [0.935～0.982]；wash-out 0.907 [0.825～0.951]；Ktrans 0.992 [0.983～0.996]；Kep 0.986 [0.972～0.993]。IVIM參數與DCE參數相關系分析方面，D與Kep中度正相關，Pearsonr=0.410，P=0.013(圖1a)；f與wash-in弱正相關，Pearsonr=0.375，P=0.024(圖1b)；f與wash-out中度正相關，Pearsonr=0.483，P=0.003(圖1c)；f與TTP弱負相關，Spearmanr=-0.326，P=0.049(圖1d)，f×D*與wash-out中度正相關，Spearmanr=0.434，P=0.013(圖1e)。

討 論

IVIM模型的建立基于人體組織內水分子擴散運動不符合理想正態分布模型這一事實，雙指數模型在單指數DWI-ADC的基礎上引入了毛細血管微灌注效應，將DWI中的信號變化分為微灌注引起的快“偽擴散”和單純水分子運動的慢“真擴散”[10]。DCE定量及半定量參數反應了靜脈注射順磁性對比劑后，病灶組織的T1弛豫時間動態變化特征。本研究聯合運用IVIM和DCE技術，發現兩者不同參數間存在弱-中度相關性。

圖1a) D與Kep呈中度正相關； b) f與wash-in呈弱正相關； c) f與wash-out呈中度正相關； d) f與TTP呈弱負相關； e) f×D*與wash-out呈中度正相關。

DCE-MRI灌注模型中wash-in和wash-out作為半定量參數，主要用于描述信號曲線上升和下降的斜率[11]；在IVIM模型中，參數D*反應了由毛細血管微灌注帶來的偽擴散效應，而f則用于評價這一效應在整體擴散中的比例；病灶f越高，反應了毛細血管微灌注效應越強，從而對比劑進入病灶和洗脫的速率越高，達峰時間越早，這一特征與病灶信號曲線變化斜率增大、達峰時間提前相一致。Kep作為DCE通透性定量分析參數，反應了單位時間內對比劑回流至微血管的量[12]，這一行為不依賴毛細血管微灌注效應，而與組織的水分子運動通透性相關，D在IVIM模型中作為剔除了微灌注效應的單純水分子擴散系數，其數值越高，表示單位時間內水分子擴散運動速度越快，這一行為可以解釋與Kep的正相關性；在既往采用DCE技術對EC的研究中，Fasmer等[13]發現EC病灶Kep值在高危組織學分型組中更低，并與預后不佳相關，同時，EC病灶ADC值越低同樣是預后不佳的因素之一，這反應了高危組織學分型病灶中細胞異型性高、排列不規則，水分子擴散受限這一特征。

子宮內膜癌患者通常由于圍絕經期子宮異常出血就診，診斷主要通過宮腔鏡活檢或診斷性刮宮，影像學的主要作用并非診斷而在于準確分期、判斷預后，指導治療方案[14]。現有針對EC的DCE或IVIM研究大多圍繞形態學展開，探索其對于肌層浸潤、宮頸基質受累、淋巴結轉移等預后相關特征的識別能力。DCE和IVIM定量參數作為評價腫瘤生物學特性、局部微血管環境的影像學標記物探究并未得到重視。Zhang等[15]對70例早期EC患者通過多b值擴散模型發現，結合ADC和f，對與鑒別高危及低危組的AUC達到0.912，敏感度及特異度分別為81.1%和87.5%。進一步研究DCE和IVIM參數與EC病灶生物學特性的關系，有望通過IVIM無需注射對比劑，無創評估病灶血供特征，避免增強檢查可能帶來的醫療風險。

本研究存在以下局限性：①本研究有效樣本量共36例，研究結果有待后期樣本量補充的進一步驗證；②EC大多為Ⅰ型，即中高分化的子宮內膜樣腺癌，而Ⅱ型即低分化的子宮內膜樣腺癌或非子宮內膜樣腺癌(如透明細胞癌，漿細胞癌等)相對少見。本研究共納入30例Ⅰ型EC，僅6例Ⅱ型EC，受限于樣本量，未在Ⅰ型和Ⅱ型兩組EC患者中發現IVIM或DCE參數具有統計學意義的差異，進一步前瞻收集隊列，分析IVIM及DCE參數在這兩組間的差異，是下一步的研究計劃。

綜上，IVIM定量參數，尤其灌注系數f，與DCE模型中Kep，wash-in，wash-out，TTP等重要參數存在一定相關性。IVIM MR有望無需注射對比劑增強，無創評估病灶血供特征。