微創清除腦血腫的得與失

張和

腦出血一般指腦小血管破裂，血液進入腦實質，形成“外軍入侵”的占位性效應。嚴重時腦組織受壓，腦室閉塞，中線結構移位。腦出血造成的原發性腦損傷、占位效應加上血液“毒性”，可導致繼發性腦損傷。原發和繼發性腦損傷造成腦出血后的腦水腫和高顱壓，而腦水腫和高顱壓是腦出血致死致殘的主要病因。

歷史上大概從認識到腦出血這種病理狀態，人們就開始探討如何清除血腫，降低占位效應。

開顱手術清除腦血腫雖然可減少占位效應和血液毒性，但是開顱手術同時會帶來第二次腦損傷，對老年和病情嚴重的患者更是雪上加霜?！俺鰩熚唇萆硐人馈?，時常得不償失。

在顱骨上鉆個小孔的微創血腫清除術，理論上應該是理想的腦血腫清除方法，可以減少開顱手術造成的腦損傷——“垂死成功亦未晚，安知無人嘆微管”。

微創血腫清除術的難題是腦出血晚期血腫液化，鉆孔用穿刺針抽吸血液容易，但對臨床改善不大；腦出血早期清除血腫有益于預后，但是早期血液凝固，抽吸艱難。因此在1975年之前，臨床上仍以開顱手術清除血腫為主。

“欲破曹兵，宜用火攻；萬事俱備，只欠東風”。腦出血微創手術清除腦血腫，宜早不宜晚，急需“東風”。

1970年后，CT和立體定位技術已經進入臨床實踐，因此，微創手術清除腦血腫的“東風”把凝膠樣的血塊如同從瓶中用針吸取出稀飯一樣吸取出來。

三國演義中的借東風是吳蜀抗曹，時值隆冬，獨缺東風，難將火勢引向曹營。諸葛亮料定甲子日東風必降，在南屏山搭筑壇臺，登臺作法，“借得”東風。

“七星壇上臥龍登，一夜東風江水騰。不是孔明施妙計，周郎安得逞才能？”。

第一個“借到東風”，發明使用立體定位“螺旋泵”微創清除腦血腫的是瑞典卡羅林斯卡醫院神經外科醫師Erik-Olof Backlund（圖1左）和Hans von Holst（圖1右），他們1978年在Surgical Neurology上發表了文章“Controlled Subtotal Evacuation of Intracerebral Haematomas by Stereotactic Technique”，開創了歷史的先河。

圖1 瑞典卡羅林斯卡醫院神經外科醫師Erik-Olof Backlund（左）和Hans von Holst（右）

在文中Backlund和Holst展示了一種立體定向清除腦血腫的新儀器，稱為“螺旋泵/刀-吸引技術”，可以切碎吸出已經凝固的血塊。

Backlund和Holst儀器的概念來自古希臘科學家阿基米德（公元前287-212）的“阿基米德螺旋泵（Archimedes Screw）”（圖2），很像中國的水車，可以把水從低處推動到高處。Backlund和Holst設計了一個20 cm長的螺旋泵，像是現在用的鉆頭刀，外面是直徑4 mm密封的金屬套，上端有孔，連接著一根抽吸管。雖然外套是密封的，里面的螺旋泵-鉆頭刀是可以轉動的，所以可以在抽吸壓力下推動液體和固體螺旋上升。

用立體定位儀把螺旋泵頭插入到腦血腫中心，在螺旋泵上端吸壓，然后轉動螺旋泵，腦血腫被“削碎”后螺旋上升吸出。同時血腫向中央的螺旋泵塌陷，更多血塊進入螺旋泵，吸出后流入一個玻璃瓶來計算容量。

第1例用“螺旋泵/刀-吸引技術”來清理腦血腫的患者是位55歲的工程師，患有高血壓，1974年9月突發半昏迷，左側偏癱，CT顯示腦內有100多毫升血腫。患者被實施上述腦血腫清除術后吸出70 mL部分凝固的血塊，癥狀迅速好轉，手術10個月后重返工作崗位。隨訪CT顯示患者腦組織部分復原，無腦室擴大。

在CT和立體定位儀的基礎上，螺旋泵解決了凝固血腫的吸出難題，借到了東風，可用于腦出血后早期清除血腫，早期腦血腫微創手術清除成功了。

“我料定了甲子日東風必降，南屏山設壇臺足踏魁罡”。

Backlund和Holst認為部分清除腦血腫既解決了占位的危害又可防止誘發再出血，有效又安全。不知道為什么他們4年后才發表這個病例報告。這篇文章像是一顆炸彈，震撼了全世界的神經外科。

圖2 阿基米德螺旋泵

2年后，1980年美國北卡州杜克大學神經外科醫師Alfred Higgins和Blaine Nashold改良了Back lu nd和Holst的發明，他們在Neurosurgery上報道了改進后的螺旋泵。在螺旋泵外套上加了一根細管，與螺旋泵并行相通，使抽吸壓力可以直接下達到泵頭，既可以輸入液體沖洗防止堵塞，同時可以測壓和造影，又可以檢查血腫清除的效果。1982年Alfred Higgins和Blaine Nashold再次改良了螺旋泵，使其對固體血塊吸取效果更好。Alfred Higgins和Blaine Nashold的改良進一步提高了腦出血后早期清除血腫的能力。

神經外科醫師的初心本質是工匠精神，用手和儀器修復患者的顱腦。因此，他們熱愛發明創造來改善工具和環境，這種工匠精神保持至今。

1982年西班牙巴倫西亞的3位神經外科醫師使用Backlund和Holst設計的儀器，在Applied Neurophysiology上報道了16例患者腦血腫清除的結果（Stereotactic Evacuation of Intracerebral Hematomas）。其中1例失敗，2例效果不好，13例幾乎徹底清除了血腫，解除了占位效應，但是患者死亡率高達81%，死亡率與入院時意識障礙有關，與開顱手術清除腦血腫死亡率（83%）相近。

任何發明創造一開始都是3種臨床結果，一是改善，二是無效，三是惡化，Backlund和Holst的新儀器也是如此。

削碎血塊創意雖佳，然而螺旋泵的理念尚未普及就被另一種思路——溶解血塊取代了。

“堪嘆萬般皆有定，算來由命不由人”。

除了歐美神經外科醫師之外，日本的神經外科醫師也對腦血腫微創手術做出重大貢獻。可惜多數文章發表在日語雜志上，不易評論。日本學者對微創手術清除腦血腫的最大貢獻是另辟新徑，沒有使用螺旋泵，而是用尿激酶溶解血塊，更安全更有效。

首先在腦出血患者中使用尿激酶來幫助清除血腫的文章是“Stereotaxic Operation for Hypertensive Intracerebral Hemorrhage”。1984年日本德島大學神經外科醫師Keizo Matsumoto和Hideki Hondo在J Neurosurg（此文1983年先發表在日本神經外科雜志No Shinkei Geka）雜志上報道了微創手術清除腦血腫（CT-guided stereotaxic evacuation of hyptertensive intracerebral hematomas），他們將內徑2.1 mm的硅膠管插入血腫，然后直接用針管抽吸。51例腦出血患者，平均抽出29～46 mL血塊。血腫清除術后再灌入6000 U的尿激酶，夾閉6～12 h，然后再吸出殘余血腫。這項研究發現，用硅膠軟管在急性、亞急性和慢性腦血腫患者抽吸出的陳舊血液量為35.7%、43.3%和50.8%，以慢性血腫效果為好。注入尿激酶后再抽吸，基本可以完全清除CT影像上的血腫。與94例開顱清除血腫手術患者相比，Matsumoto和Hondo微創清除血腫手術似乎有減少死亡率和致殘率的趨勢（樣本量太?。?/p>

有人報道在腦出血40～60 d后再清除血腫沒有獲得明顯的臨床改善，因此，Matsumoto和Hondo提議在腦出血28 d后應該“早點”清除血腫。

如果說發明螺旋泵是“借東風”，使用尿激酶則如同“草船借箭”，借尿激酶之箭，最終射中微創手術清除腦血腫的靶心，一舉改變了腦血腫的治療歷史。日本學者溶解血塊后抽吸微創手術思想主導了隨后的國際臨床試驗研究。

中國神經外科醫師微創手術清除腦血腫的臨床實踐在20世紀80年代已經站在了世界前沿的起跑線上。

一篇早期的中文報道應該是中國醫科大學第一附屬醫院神經外科醫師郎國林、陳久榮和沈陽第一人民醫院神經科醫師韓世福和曹國祥1986年在《中華神經外科雜志》發表的，題目是《CT定位腦內血腫的錐孔抽血治療》。研究者從1984-1985年用尿激酶溶解抽取急性到慢性腦血腫20例，其中18例好轉，出院時13例可以行走，1例無效，1例合并出血。大概是因為使用針吸，早期血液凝固不易抽出，因此作者推薦腦出血一周后穿刺抽吸血塊。這篇文章的參考文獻全部來源于日本學術雜志。

1988年，趙蘭海在《中風與神經疾病雜志》上報道了《CT定位鉆孔血腫抽吸尿激酶注入治療腦出血的初步觀察》一文。1989年，3位護士李秀蘭、姜美新和文經倫在《吉林醫學》報道了24例血腫內注射尿激酶并引流治療高血壓腦出血的護理論著，不知道吉林的醫師為什么沒有對他們的治療方法進行報道。

可以說中國學者早期主要是參考了日本的經驗，跟進在“尿激酶之路”上。但是與日本學者相比，中國學者更為患者所急，把手術時間大幅度提前了，強調早期清除血腫，與現在腦出血的手術理念一致。

1990年，第四軍醫大學神經內科和急診科的郝登榮和粟秀初在《中國神經精神疾病雜志》報道了3例經皮枕骨鉆孔穿刺抽吸治療自發性小腦出血性血腫，都是急性期手術治療。第一例患者第6天用穿刺針抽出血塊12 mL，注入尿激酶6000 U，6 h后又抽出40 mL血塊。術后患者頭痛減輕，3個月后功能恢復。第二例患者第4天時抽出8 mL血塊，注入尿激酶6000 U，6 h后又抽出12 mL血塊，3個月后恢復。第三例患者第4天時抽出19 mL血塊，兩次注入尿激酶后又抽出14 mL，術后第8天因肺炎死亡。作者認為微創手術聯合尿激酶治療簡單安全，推薦使用。

同年，齊齊哈爾醫學院附屬第二醫院神經科徐景林、王文舉、周杰信和趙儉在《齊齊哈爾醫學院學報》上發表了用14號腦穿針鉆顱血腫抽吸療法與藥物療法各30例的比較分析。兩組都是急性期手術，初次抽取血塊后注入10 000 U尿激酶，然后再抽取血腫。手術組好轉率為86%，藥物組為60%；手術組死亡率為13%，藥物組為40%，皆有顯著差異。作者認為微創手術聯合尿激酶治療創傷小、簡單、安全、有效，因此積極推薦。

兵來將擋，水來土掩。清除血腫，復原空間?！皣@只嘆東風起火燒戰船，曹營的兵將無處躲藏。這也是大數到難逃羅網，我諸葛在壇臺祝告上蒼”。

中國腦出血微創手術治療的早期英語文章大概是中國海軍總醫院神經外科醫師劉宗惠、田增民、康桂泉、李士月、陳小菡、崔月漢和蔡厚珍等7位醫師1991年在《中華醫學雜志》上發表的，該研究描述了1986-1989年38例CT指導下的立體定位腦血腫微創清除手術。其中18例患者在腦出血后24 h內進行了微創血腫清除手術，14例在腦出血后2～3 d手術，6例在腦出血后4～7 d手術。

1991年劉宗惠等又在《中華外科雜志》再次用中文報道了《CT指導下的高血壓腦出血立體定位血腫微創清除術》。文章列舉了50例腦出血患者，使用穿刺針或Backlund螺旋泵/排空器進行微創血腫清除術。9例患者血腫液化，完全抽出，28例血腫凝固，80%被破碎抽出，13例破碎抽出60%～80%的血塊。其中預后良好14例（28%），輕度神經功能障礙16例（32%），重度殘疾15例（30%），死亡5例（10%）。

“似這等巧機關世間少有，學軒轅造指南大破蚩尤”。

美國密西西比州立大學神經外科的Donny Tyler和George Mandybur（圖3）1999年在Stereotact Funct Neurosurg上報道了10例術中MRI指導下的急性/亞急性腦血腫立體定位手術。該研究使用術中MRI，腦出血1～34 d，手術時間控制在2 h之內，平均血腫31 mL，平均血腫清除率為70%～90%，其中2例使用了阿替普酶，血腫清除率略高，為80%～90%。4例（其中3例為腦室出血）患者需要術后腦室引流；所有患者都無并發癥和再出血，不需要永久性腦室分流手術；所有患者都出現不同程度的改善，包括血壓控制、語言和認知功能好轉。作者認為術中MRI指導下的急性/亞急性腦血腫立體定位手術安全有效。

1997-2002年作者任職密西西比州立大學神經外科科研副主任，每周與Mandybur一起進行深部腦刺激功能神經外科手術。Tyler是住院醫師，在作者的實驗室里工作過。

微創腦血腫清除術也從臨床研究逆向轉化到基礎研究。在Backlund和Holst創意螺旋泵微創手術20年之后，美國的實驗腦出血研究專家Kennith Wagner團隊在Stroke和J Neurosurg雜志上陸續報道了幾項阿替普酶溶解及抽吸清除豬腦出血模型腦血腫研究，結果顯示該方案可以降低豬腦出血模型的顱內壓和腦水腫。

1998年，加拿大的病理醫師、腦出血研究專家Marc Del Bigio團隊在Stroke上報道了在大鼠膠原酶腦出血模型上超早期血腫清除的長期影響研究。其中一組腦出血大鼠在4 h后血腫區被注入鏈激酶，1 h后用注射器抽吸出血腫平均20～100 μL，觀察28 d，檢測大鼠行為和組織學。神經功能檢查發現在28 d內清除血腫對大鼠幾乎無幫助，只是在第1～2天和第28天時比不清除血腫組有輕微改善（圖4）。組織學檢查發現抽吸血腫組腦室擴大和腦萎縮顯著減少，但是對腦水腫無益。研究者認為腦出血的原發腦損傷是無法挽救的，腦血腫占位性影響可能減少血腫周圍的腦血流，出現類似腦缺血時的半暗帶，所以抽出血腫減壓，保護了血腫周圍的腦細胞。

圖3 2000年美國密西西比州立大學神經外科George Mandybur（左1）和本文作者張和教授（左3）在西安

圖4 大鼠腦出血模型注入鏈激酶清除血腫術與不清除血腫的比較

至此的研究提示，動物模型對腦血腫微創手術的幫助不大。

回顧歷史，古希臘的西醫之父—希波克拉底（Hippocrates）（公元前460-370）對卒中的最初描述主要來自腦出血患者：患者像是被閃電打倒，幾天內死去。古羅馬的Claudius Galen（129-200）認為卒中是因為腦室中有痰或黑膽汁，阻滯了神經傳遞，而出現肢體癱瘓。法國的Jean Fernel（1497-1558，圖5）在尸檢時按照希波克拉底和Galen的理論仔細探索，發現卒中患者腦室中并沒有痰或黑膽汁，腦室內卻有血塊。Fernel在1544年發表的《醫學全書》（Universa Medicina）中描述了這一發現。但是Fernel過度相信希波克拉底和Galen的錯誤理論，沒有著重強調腦出血的意義，所以錯過了首次報道卒中是腦出血的千載之機。

歷史上第一個把卒中定性為腦出血和腦血管病的，是瑞士的Johann Jacob Wepfer（1620-1695，圖6）。1658年，Wepfer在《卒中患者的尸檢觀察》一書中報道了4例在尸檢中發現卒中患者腦室中有血塊，因此卒中從那時起就成了腦出血的代名詞。

蘇格蘭的Alexander Monro Secundus（1733-1817）和他的學生George Kellie（1770-1829）認識到腦組織和血液是顱內的二種固定成分，當其中一種容量增加時，另一種容量必須下降以求新的平衡，否則顱內壓將上升。這種關系被稱為Monro-Kellie法則。腦出血后血液進入腦實質，占據額外空間，打破平衡，造成顱內壓上升。

英國神經外科先驅William Macewen（1848-1924，圖7左）1883年在歷史上第一次成功進行了腦出血后血腫清除術以降低顱內壓。隨后多人重復改良了血腫清除術但臨床效果仍然不佳，人們逐漸放棄了研究腦出血。

圖5 法國Jean Fernel

圖6 瑞士Johann Jacob Wepfer

2003年美國腦出血研究大師Julian Hoff（1936-2007，圖7右）團隊在Neurosurg Focus上發表文章指出，在2003年之前已經有315項腦缺血治療的臨床試驗，78項蛛網膜下腔出血治療的臨床試驗，但只有8項小樣本腦出血治療的臨床試驗，其中4項是手術清除血腫，4項是內科治療，而且都是陰性結果。

人們對腦出血研究的興趣可見一斑。

腦出血內科治療主要是重癥監護，繼發癲癇、血壓和顱內壓管理。腦出血外科治療則進退兩難。小血腫患者不需要手術，大血腫昏迷患者手術效果不佳，所以腦血腫手術是針對GCS 6～12分而且病情繼續惡化的患者群體（圖8）。

2003年以前，腦血腫清除術的臨床試驗都是漏洞百出，千瘡百孔，無法確定其結論。

理論上神經外科醫師都認為清除血腫可能減少血液毒性，降低腦水腫和缺氧，預防血腫擴大，應該能減少患者的死亡率并改善神經功能。因此，美國每年做了大約7000例血腫清除術，但是臨床試驗不能證明手術有效。

理論很豐滿，現實很骨感。

外科手術的原則是微創或“無創”，對腦出血患者，無創性清除血腫尤其重要。

最早開顱手術清除腦血腫的臨床試驗是英國的Wylie McKissock，Alan Richardson，Julien Taylor 1961年在Lancet上報道的（Primary Intracerebral Hemorrhage：a controlled trial of surgical and conservative treatment in unselected cases）。當時還沒有CT，180例患者被分兩組，比較內科治療和手術效果，6個月后手術組死亡和殘疾率80%，高于內科治療組的66%。

第二項臨床試驗發表于30年后的1989年，只有52例患者，無明確結果。同年第三項臨床試驗納入100例患者，立體定位內窺鏡手術比較內科治療，手術組好轉率高，但差異無統計學意義。

一年后又一項小樣本試驗只納入了17例患者，也無明確結論。1990年有一項小樣本研究，納入了127例患者，還是無可靠的結論。

美國的Mario Zuccarello（圖9）1999年在Stroke上報道了20例患者，比較了內科治療、開顱手術和立體定位微創手術三組患者，腦出血8.5 h內手術。因為樣本小，也沒有結果。

同時第七項試驗發表于1998年，有34例患者，2001年又一項試驗有11例患者（被中途叫停），2003年有一項71例患者的研究比較了內科和立體定位微創手術加阿替普酶，6個月后兩組患者的死亡致殘率都無差異。

光陰似箭，日月如梭。

圖7 腦出血研究專家英國William Macewen（左）和美國Julian Hoff（右）

圖8 常見適合腦血腫手術的患者影像學表現

2019年，美國夏威夷迎來了微創手術清除腦血腫的“最后”報告。美國的重癥醫學醫師Daniel Hanley（圖10）在國際卒中會議上公布了歷時多年的研究——影像指導下的微創腦血腫清除手術——微創手術加阿替普酶清除腦血腫Ⅲ期臨床試驗（Minimally Invasive Surgery Plus rt-PA for ICH Evacuation Phase Ⅲ，MISTIE Ⅲ）結果（圖11），研究顯示微創手術對腦出血患者的預后并無改善。

圖9 美國Mario Zuccarello

MISTIE Ⅲ試驗包括78個中心，納入了506例幕上腦出血患者，出血量30 mL以上，12～72 h內血腫中心插管然后注入阿替普酶，微創手術清除血腫，目標是減少血腫在15 mL以下。250例患者被分在MISTIE組，249例在內科治療組。雖然手術減少了69%的血腫，但是只有50%多的患者血腫降到15 mL以下。一年后手術組與內科治療組mRS＜3分（好轉）是45%vs41%，差異無統計學意義；7 d死亡率是1%vs4%，MISTIE組的死亡率顯著較低。但是，如果手術把血腫量降低至15 mL以下時，患者的死亡率下降，功能顯著改善（P＜0.03）（非原始設計，只供參考）。血腫清除越多，患者情況越好。15 mL殘血是閥值嗎？MISTIE試驗的結論是不推薦使用MISTIE微創手術。

至此，腦出血開顱手術試驗（Surgical Trial in Lobar Intracerebral Haemorrhage，STICH）和MISTIE臨床試驗全部失敗。

腦出血手術清除血腫的反復失敗，像是三國演義的《長坂坡》：

“寒風透體夜已深，滿天星斗起浮云；

英雄至此無限恨，不是愁人也斷魂”。

千年萬卷卒中史，三言兩語茶后詩。

10年基礎和臨床試驗，包括2013年4月完成的MISTIE Ⅱ試驗，后續的MISTIE Ⅲ試驗，最終還是失敗了。Hanley的文章發表在2019年3月的Lancet雜志上，題目是“Efficacy and Safety of Minimally Invasive Surgery with Thrombolysis in Intracerebral Hemorrhage Evacuation（MISTIE）：a Randomized，Controlled，Open-label，Blinded Endpoint Phase 3 Trial”。

圖10 Daniel Hanley

圖11 2019年2月Hanley在夏威夷國際卒中大會宣布MISTIE Ⅲ結果

歷史常有巧合，2013年也是2月，也是卒中會議，也在夏威夷，也是Hanley報告了MISTIE Ⅱ的試驗結果，結論是MISTIE操作安全，可能有效。2013年也見證了MISTIE Ⅲ的失敗。

有意思的是，在MISTIE Ⅲ失敗消息公布的幾個月前，美國神經外科醫師Christopher Kellner團隊2018年8月在Stroke發表了一篇腦出血微創手術的Meta分析“Minimally Invasive Surgery for Intracerebral Hemorrhage：An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials”，從15項臨床試驗共2152例患者中得出結論，微創手術相比內科治療和開顱手術都更有效果，減少了死亡率和致殘率。

歷史在發展，技術在完善，理論上微創手術清除腦血腫應該有效，MISTIE Ⅲ降低血腫量在15 mL以下時提示有效。

“一霎時白茫茫滿江霧露，頃刻間觀不出在岸在舟”。

“革命尚未成功，同志仍需努力”。

MISTIE雖敗猶榮。

從1883年英國神經外科先驅William Macewen在歷史上第一次成功進行了腦出血后血腫清除術，到1978年瑞典神經外科醫師Erik-Olof Backlund和Hans von Holst成功創立立體定位螺旋泵微創清除腦血腫的手術，到2000年后的MISTIE臨床試驗，歷史前進了3個臺階，我們仍然堅信清除腦血腫可能會改善患者預后（圖12）。

值得一提的是，Erik-Olof Backlund和Hans von Holst發明螺旋泵的文章發表的Surgical Neurology雜志，十幾年來影響因子一直在1左右。日本神經外科醫師Doi等人創造性使用尿激酶溶解血塊幫助抽吸血腫的文章發表在Neurol Med Chir的增刊上，沒有影響因子。

有誰敢說這兩項原創研究沒有真正的影響？

隨后的清除腦血腫臨床試驗主要發表在NEJM和Lancet，試圖驗證這兩項原創技術，當然結果與大多數臨床試驗一樣是陰晴不定，昨是今非。

宋人蘇軾在《書王定國所藏煙江疊嶂圖》一詩中提到：“江山清空我塵土，雖有去路尋無緣”。

《三國志.魏志·司馬朗傳》也提到：“清除群穢，廣舉賢士”。

《詩經·小雅·北山》云：“溥天之下，莫非王土；率土之濱，莫非王臣；大夫不均，我從事獨賢”。

先人的哲學告訴我們，清除腦血腫需要有緣分；清除腦血腫才能恢復顱內空間，保命防殘；為清除腦血腫我們需要廣舉賢士，從事獨賢。

圖12 腦血腫微創清除術示意圖

重慶醫科大學第三附屬醫院神經科主任張云東教授（圖13）認同腦出血歷史的曲折發展觀?！澳X出血是一個上千年的話題”，張教授說：“近代醫學表明，腦出血對生命的主要危害在于占位效應形成對局部和遠隔部位的壓迫，以及血液物質對腦組織的繼發性毒性損害”。

因此，歷史上腦出血主要的治療思想始終圍繞這兩個方向進行。

張教授指出，醫學干預的目標在于用最小附加損害使患者獲得最大的收益。所以，當科技進步使得腦出血的微創治療成為可能時，這一技術迅速應用于世界各地，成為當仁不讓的首選。

微創手術，即清除血腫占位，又減少血液毒性，一箭雙雕。

“能將一箭落雙雕，萬里胡塵當日銷”。

但是，經過反復個例驗證的微創手術在進行正規的腦出血臨床試驗后卻失敗了，真是令人詫異。

張教授認為，我們需要深思熟慮，微創手術這一選擇對嗎？個例成功之處在哪里？多中心試驗存在哪些限制性條件？今后臨床試驗改進的方向又在何方？

廣州中山醫科大學第三附屬醫院神經內科主任陸正齊教授（圖14）強調清除腦血腫，減低占位效應，可能會改善血腫周圍的腦組織缺血帶，一種與缺血性腦血管病類似的缺血半暗帶。

陸教授說：“如果減少占位效應可以保護腦出血后血腫周圍的半暗帶，微創手術則屬于神經保護性手術，應該改善患者的預后”。

陸教授團隊近兩年來對10例腦基底節區出血量＞30 mL的患者開展微創手術血腫清除加血腫腔內注入阿替普酶24 h后，雙管引流術（血腫腔加上對側腦室置管）治療。3個月mRS評分＜2分的有7例，獲得了顯著療效。

陸教授認為，腦出血后的炎癥反應也影響預后，在微創手術時如果兼顧內科治療，加用吡格列酮或羅格列酮減輕炎癥反應，可能會有益于患者的恢復。

陸教授深悟腦出血治療道路的艱辛和曲折，他認為雖然MISTIE試驗不是陽性結果，但只要堅持，路就在腳下。

哈爾濱醫科大學第一附屬醫院神經外科史懷璋教授（圖15）認為，腦出血的規范治療目前仍處于探索階段，無論是手術還是內科治療均存在爭議。

史教授堅信手術清除血腫是治療危重腦出血患者的有效手段。傳統開顱清除血腫去骨瓣減壓的方式盡管能夠有效緩解腦組織腫脹問題，但手術時間長，患者損傷大。鉆孔引流手術作為腦出血的一種治療方式在臨床取得了一定效果，但仍面臨一些問題：對于臨床出血時間短、血量多，有腦疝的患者，微創手術不能夠有效地確切止血，同時也無法解決由于機械損傷及炎癥因子刺激的腦組織腫脹問題。

圖13 張云東教授

圖14 陸正齊教授

圖15 史懷璋教授

史教授期待內鏡技術的興起或許能夠解決止血困難的問題，結合內減壓清除血腫及壞死腦組織或許是將來的發展方向？

美國加州大學爾灣分校綜合卒中和腦血管中心主任喻文貴教授認為，Dan Hanley有組織能力與毅力，但設想步驟太復雜，不適合現在的臨床對照試驗。腦出血是一種臨床表現和預后相對難以預測的疾病。MISTIE Ⅲ試驗中雖名為微創手術，但手術操作步驟多，放置引流導管后，每8 h注入阿替普酶，數據收集任務繁重。喻教授指出，在78個中心做雙盲對照實驗，質量控制非常困難。原設計是9個劑量阿替普酶或殘余血量15 mL以下停藥，但實際結果是平均治療組患者得到4（2～6）個劑量阿替普酶，僅59%治療組患者達到目標殘余血量15 mL以下，因此最后得出陰性結果不足為奇。實際上，美國的神經外科住院醫師非常辛苦，每8個小時按嚴格要求花1個多小時給患者輸注阿替普酶難度其實很大。神經外科醫師很難按美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）課題設計的低工資去親自做這類實驗。

“東邊日出西邊雨，道是無晴卻有晴”。

喻教授說，如能堅守質量，只選擇神經外科與神經重癥中心，風投資本贊助的一次性精簡微創手術試驗如腦出血早期微創清除（Early Minimally-invasive Removal of Intracerebral Hemorrhage，ENRICH）研究、Artemis對腦出血清除作用（Artemis in the Removal of Intracerebral Hemorrhage，MIND）研究或Apollo/Artemis微創內鏡手術在腦出血患者中的應用（Minimally Invasive Endoscopic Surgical Treatment With Apollo/Artemis in Patients With Brain Hemorrhage，INVEST）研究更有希望成功。

這里順便提一下，2019年4月上海市徐匯區中心醫院神經外科孫樹杰和南京大學金陵醫院神經外科王漢東團隊在World Neurosurg上報道了13例60歲以上惡性大腦中動脈腦梗死患者采用方體定向鉆孔穿剌抽吸壞死腦組織的內減壓手術，與微創手術清除腦血腫在理論和操作上異曲同工。研究中患者平均腦梗死體積在150 mL以上，發病72 h內抽吸，1個月內2例死亡（15%），6個月mRS＜3分的有6例（53%）。2014年發表在NEJM上的惡性大腦中動脈腦梗死去骨瓣手術治療（DEcompressive Surgery for the Treatment of malignant INfarction of the middle cerebral arterY Ⅱ，DESTINY Ⅱ）試驗結果顯示，60歲以上患者死亡率高達33%，6個月只有7%的患者預后好（mRS評分≤3分）。

將來的神經外科的腦出血治療是否只會剩下兩根管子，一個是血管內介入無創手術，一個是顱外插管微創手術？

俗話說，失敗是成功之母。

Christopher Kellner認為現在尚有ENRICH（Sponsored by NICO公司），MIND（Sponsored by Penumbra公司）和INVEST（Sponsored by Penumbra）三項正在進行的臨床試驗，如果這些方法比MISTIE清除血腫更有效，我們仍有希望。

“春蠶到死絲方盡，蠟炬成灰淚始干”。

“預見”曙光，心有希望。

送給努力研究腦出血的各位學者們一首辛棄疾的《南鄉子·登京口北固亭有懷》：

“何處望神州？滿眼風光北固樓。

千古興亡多少事？悠悠。不盡長江滾滾流。

年少萬兜鍪，坐斷東南戰未休。

天下英雄誰敵手？曹劉。生子當如孫仲謀”。