扶正解毒法聯合鹽酸?？颂婺嶂委熇夏晖砥诜蜗侔┑呐R床研究*

沈麗萍，劉苓霜，姜 怡，顧愛琴，吳瓊茜，張 怡

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032；2.上海交通大學附屬胸科醫院，上海 200030；3.永嘉市中醫院，溫州 325100；4.山東中醫藥大學，濟南 250014）

肺癌是全球發病率和病死率最高的惡性腫瘤。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，大約70%患者在確診NSCLC時已屬Ⅲ～Ⅳ期。流行病學上將65歲作為老年人的分界年齡。據文獻報道，60%的晚期NSCLC患者確診時年齡＞65歲[1]。近年來以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的分子靶向治療成為肺腺癌治療的研究熱點，其最大的優勢在于毒副反應小，更適合臟器功能較弱及合并癥較多的老年晚期肺癌患者。本課題組前期研究[2]顯示中藥辨證論治聯合鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖毎伟?，可延長患者疾病無進展生存期，在一定程度上降低不良反應的發生。鹽酸?？颂婺嵋云溆行У投境蔀槔夏晖砥诜蜗侔┑妮^好治療選擇之一[3-4]。因此本課題組自2015年開始進行扶正治癌法指導下的中藥辨證湯藥聯合鹽酸?？颂婺嶂委熇夏晖砥诜蜗侔┑那罢靶耘R床研究，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 肺癌診斷標準根據中國原發性肺癌診療規范（2015年版）[5]。肺癌分期標準采用2009年國際抗癌聯盟（UICC）公布的修訂后肺癌國際分期標準（TNM分期）。

1.2 中醫辨證標準 參照2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》、上海市衛生局主編《上海市中醫病證診療常規》，結合劉嘉湘教授多年的臨床觀察和經驗，將晚期肺癌分為3個基本證型：1）陰虛證。主證：咳嗽痰少，口干，舌紅。次證：盜汗，心煩失眠，低熱，脈細數。2）氣虛證：主證：咳嗽痰多，納少，神疲乏力，舌質淡胖。次證：自汗，便溏，脈濡滑。3）氣陰兩虛證。主證：咳嗽少痰，氣短，神疲乏力，口干不多飲。次證：自汗，盜汗，舌偏紅或有齒印，脈細弱。凡符合主證2項，次證1項以上者即可診斷。

1.3 納入標準 1）符合原發性支氣管肺癌診斷標準，組織學或細胞學證實為腺癌者，并行EGFR基因檢測，明確為敏感突變（19Del或21 L858R或18 G719X）。2）并按國際分期標準屬于ⅢB-Ⅳ期NSCLC的非手術帶瘤患者，或雖經手術但未行根治切除的帶瘤患者，或術后復發轉移有可客觀評價瘤灶的患者。3）確診為原發性支氣管肺癌時年齡≥65歲。4）中醫辨證屬于陰虛證、氣虛證和氣陰兩虛證的患者，臨床辨證由2位主治醫師以上級別的醫師分別予以確認。5）預計生存期≥3個月。6）愿意接受本試驗方案并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）正接受放化療和其他抗腫瘤治療者。2）正在參加其他藥物試驗者。3）合并其他腫瘤或有嚴重并發癥或肝、腎、心臟功能不全者。4）依從性差者。5）患有不易控制的精神病史者。

1.5 剔除標準 資料不全，影響有效性和安全性評價者。

1.6 脫落標準 1）試驗過程中自行退出者。2）發生嚴重不良事件、并發癥和特殊生理變化，不宜接受繼續試驗者。3）同時應用對試驗藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性評價者。4）疾病未進展因各種原因治療未滿3個月而退出試驗者。

1.7 一般資料 運用樣本量計算軟件NCSS-PASS 11.0確定兩組需要樣本量各為34例，按照脫落率10%，每組需入組病例數37例。自2015年5月1日—2017年7月31日，共納入74例接受?？颂婺嶂委煹耐砥诶夏攴蜗侔┗颊?，病例來自上海交通大學附屬胸科醫院門診患者。全部病例由上海中醫藥大學附屬龍華醫院進行隨機化分組，按密閉信封法1∶1隨機分為治療組和對照組。治療組患者除了接受?？颂婺嶂委熗猓辽虾Ｖ嗅t藥大學附屬龍華醫院門診服用中藥辨證湯藥，每日1劑；對照組患者僅接受?？颂婺嶂委煛１狙芯拷淉埲A醫院倫理委員會審核，通過并獲得倫理委員會批件（2017LCSY036）。

2 治療方法

2.1 給藥方法 兩組均予以鹽酸?？颂婺幔▌P美納，125 mg，貝達藥業股份有限公司，批次號：H20110061）125 mg，每日 3 次，口服，直至疾病進展或出現不可耐受的毒副反應。治療組在此基礎上，加用扶正治癌指導下的中醫病證結合治療。根據中醫辨證給予中藥煎劑治療，中藥由上海中醫藥大學附屬龍華醫院中藥房統一提供。陰虛證者予滋陰生津解毒方，氣虛證者予益氣健脾解毒方，氣陰兩虛證者予益氣養陰解毒方，每日1劑，水煎服，分早晚2次口服。1）陰虛證：治以滋陰生津，方選滋陰生津解毒方，處方：南沙參15 g，北沙參15 g，麥門冬12 g，天門冬 12 g，百合 12 g，夏枯草 15 g，生牡蠣30 g，石上柏30 g，石見穿30 g，白花蛇舌草30 g等。2）氣虛證：治以益氣健脾，方選益氣健脾解毒方，處方：生黃芪 15 g，黨參 12 g，白術 12 g，茯苓 9 g，仙靈脾 15 g，夏枯草 15 g，生牡蠣 30 g，石上柏 30 g，石見穿30 g，白花蛇舌草30 g等。3）氣陰兩虛證：治以益氣養陰，方選益氣養陰解毒方，處方：生黃芪15 g，生白術12 g，北沙參15 g，天門冬12 g，女貞子12 g，枸杞子12 g，夏枯草15 g，生牡蠣30 g，石上柏30 g，石見穿30 g，白花蛇舌草30 g等。治療過程中若出現皮疹，酌情加苦參、牡丹皮、白鮮皮、地膚子；若出現腹瀉，酌情加淮山藥、白扁豆、烏梅、黃連、蓮子肉、芡實；若出現口腔潰瘍，酌情加入淡竹葉、方兒茶、牡丹皮、金銀花等；若出現食欲減退，酌情加陳皮、雞內金、谷麥芽。

2.2 觀察指標

2.2.1 PFS 從患者開始服用?？颂婺衢_始到疾病出現進展或死亡的時間。

2.2.2 不良反應 參照世界衛生組織（WHO）的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應的分度標準分為0～Ⅳ度，每月檢測血常規、肝腎功能、尿糞常規。

2.2.3 生活質量 采用歐洲腫瘤研究與治療組織（EORTC）的生存質量核心量表QLQ-C30及肺癌特異量表QLQ-LC13進行評分，計算時先將各個領域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數即可得到該領域的得分（粗分RS），計分方法為RS=（Q1+Q2+……+Qn）/n，再采用極差化方法進行線性變換，最后將粗分轉化為在0～100內取值的標準化得分（SS），計分方法為SS=[（RS-1）/R]×100。

2.3 隨訪方法 患者接受?？颂婺豳浰庪A段后，每3個月隨訪1次直至疾病進展。

2.4 統計方法 用SPSS 18.0 for windows統計軟件包對數據進行統計學處理。生存分析采用乘積極限法（Kaplan-Meier法）及log rank檢驗進行無進展生存期（PFS）曲線比較。計量資料經正態性檢驗后采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料：采用頻數（構成比）進行統計描述；無序計數資料采用卡方檢驗，單向有序計數資料采用秩和檢驗。根據統計量求得P值，以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

本研究共入組符合病例74例，治療組37例，對照組37例，脫落3例（治療組1例，對照組2例），脫落率4.05%。隨訪至2018年9月30日。

3.1 病例一般資料 完成試驗的患者共71例，兩組患者治療前的一般情況（平均年齡、性別、臨床分期、基因檢測狀態、治療階段）經統計檢驗，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），組間分布均衡，具有可比性，詳見表1。

3.2 PFS分析 本研究隨訪至2018年9月30日，治療組36例中，完全數據33例，截尾數據4例；對照組35例中，完全數據32例，截尾數據4例。截尾值共8例，占11.26%。治療組中位PFS為15.40個月，對照組中位PFS為13.13個月，經Log Rank檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2和圖1。

進行亞組分析，一線接受?？颂婺嶂委熣吖?4例，治療組24例，對照組20例。其中治療組截尾數據3例，完全數據21例；對照組截尾數據3例，完全數據17例，治療組中位PFS為16.90個月，對照組中位PFS為13.13個月，經Log Rank檢驗，差異有統計學意義（P=0.043）（詳見表 3、圖 2）。二三線接受埃克替尼治療者共27例，治療組12例，對照組15例，中位PFS分別為10.7個月、11個月，經Log Rank檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.3 不良反應 兩組治療后主要的不良反應是肝功能損害、腹瀉、口腔潰瘍及皮疹，經非參數檢驗，兩組在口腔潰瘍的發生情況方面差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組有1例出現Ⅱ度肝損，停藥1周及保肝治療后恢復?？颂婺嶂委熀笪丛俪霈F谷丙轉氨酶升高。口腔潰瘍在治療后發生率最高，治療組出現Ⅰ度的口腔潰瘍16例，不影響食欲，對照組出現Ⅰ度口腔潰瘍9例，Ⅱ度口腔潰瘍有2例，因瘡瘍反復未愈影響進食停服藥物3 d。兩組患者服藥后均出現輕度皮膚干燥，而治療組有1例出現頭皮皮疹瘙癢，曾停藥5 d及外洗清熱解毒類中藥緩解，對照組有4例出現雙下肢或頭面部的皮疹伴有瘙癢，其中2例間斷性停藥3 d及外用百多邦治療，2例堅持服藥，見表4。

表1 一般資料比較

表2 兩組患者PFS比較

圖1 兩組治療后PFS比較

表3 兩組凱美納一線治療后PFS比較

圖2 兩組一線治療后PFS比較

表4 治療后兩組患者不良反應情況 例

3.4 觀察治療1個月后生活質量量表的比較

3.4.1 兩組治療前后生活質量標準化得分及自身對比情況 治療組的軀體、角色、情緒、認知功能領域、社會功能及總健康狀況治療后得分上升，差異具有統計學意義（P＜0.05）；疲倦、惡心與嘔吐、疼痛、氣促、失眠、便秘等癥狀領域治療后得分下降，腹瀉治療后得分上升，除惡心嘔吐、便秘、腹瀉外，差異有統計學意義（P＜0.05）。經濟困難領域得分無變化。肺癌子量表各領域得分均下降，其中氣促、咳嗽及其他部位痛，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

對照組的軀體、角色、情緒、社會功能領域及總健康狀況治療后得分上升，其中情緒功能、認知功能、社會功能領域，差異有統計學意義（P＜0.05）；各癥狀領域治療后得分均下降，疼痛、氣促、食欲喪失、便秘領域，差異有統計學意義（P＜0.05）。肺癌子量表中，口腔潰瘍領域得分上升，咳嗽、氣促、咯血、胸痛、其他部位痛各領域治療后得分有所下降，其中咳嗽及口腔潰瘍領域，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3.4.2 治療組與對照組組間生活質量評分比較 治療前兩組組間各領域評分差異無統計學意義（P＞0.05），提示基線水平均衡，具可比性。1周期治療后治療組軀體、角色、情緒及總健康領域的平均秩次均高于對照組，其中軀體功能及總健康狀況差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組各癥狀領域平均秩次均低于對照組，差異均無統計學意義（P＞0.05），經濟領域平均秩次高于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05）。肺癌子量表里各領域（除了手臂痛及其他部位痛）平均秩次均低于對照組，其中口腔潰瘍差異有統計學意義（P＜0.05），見表 6。

4 討論

老年晚期肺癌因其虛實夾雜、虛證為主，合并癥多、治療耐受性差、功能狀況和營養狀況減退、治療相關不良反應發生率高等特點[7]，在接受手術、放化療等西醫學治療手段前，需要經過嚴格篩選，因而相當一部分不滿足條件的老年患者無法獲得有效的治療。EGFR-TKI治療相較放化療，對治療前老年患者生理條件的要求大大降低。日本1項回顧性研究[8]分析了幾項臨床研究共71例年齡在70歲以上、體力狀況評分（PS）在0～2分應用吉非替尼治療的晚期NSCLC患者，顯示吉非替尼較標準化療延長老年肺癌的中位PFS（14.3個月vs 5.7個月，P＜0.001），轉氨酶升高是最常見的不良事件（18.3%）。Jackman等[9]研究顯示：高齡（年齡≥70歲）肺癌患者對于厄洛替尼（erlotinib）具有良好的耐受性，常見的不良反應為皮疹和腹瀉，肺癌的相關癥狀如咳嗽、疼痛呼吸困難等明顯改善，中位OS可達10.9個月。因此，吉非替尼及厄洛替尼治療老年晚期肺癌是有效及安全的。中國晚期肺腺癌患者中，其EGFR敏感突變達到50%[10]。而埃克替尼作為中國第1個擁有自主知識產權的EGFR-TKI，在晚期肺癌的一線（?？颂婺醰s化療）[11]、二三線治療（?？颂婺醰s吉非替尼）[12]的多中心臨床研究中，顯示其一線治療敏感突變的晚期肺癌PFS為296 d[11]，未經選擇的晚期肺癌PFS為4.6個月[12]。不良反應總發生率低于吉非替尼（60.5%vs.70.4%，P《0.05），常見的不良反應是轉氨酶升高（29.1%）、皮疹（17.6%）和腹瀉（9.5%）。因此，鹽酸?？颂婺岜煌扑][5，10]用于EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療藥物，其不良反應發生率低于吉非替尼，更適用于老年患者。

表5 兩組患者治療前后生活質量的組內比較

表6 兩組治療前后生活質量的組間比較

患者在接受埃克替尼治療后不可避免會出現耐藥，因老年患者臟腑機能較差，后續治療機會少，故延長?？颂婺岬倪M展時間對于老年肺腺癌患者尤為有意義。本院腫瘤科在國醫大師劉嘉湘教授提倡“扶正治癌”及辨證論治的原則下，選用具有扶助正氣、培植本元、治療虛損不足作用的中藥，調整人體的陰陽、氣血和臟腑經絡的失衡，增強機體內在抗病能力，提高免疫功能，抑制腫瘤細胞生長，并配合祛邪藥物殺滅腫瘤細胞，緩解病情，達到提高生存質量，穩定或縮小腫瘤，延長生命，甚至達到治愈的目的[13]。老年患者因其特殊的生理特點及治療需求的降低，常常更愿意接受中醫藥治療。回顧本院2003年1月—2009年8月純中醫藥治療的年齡≥65歲的老年NSCLC 67例[14]，6個月生存率39.00%，1 a生存率25.00%，中位生存時間10.20個月，在當時治療條件下，中醫藥治療并不劣于化療。而在接受中醫藥治療大于3個月的老年晚期肺癌患者103例的回顧性分析[15]，中西醫結合的個體化治療及長時間的中醫藥干預可延長患者的生存時間。前瞻性的隨機對照研究顯示中藥聯合化療治療老年晚期NSCLC患者，能穩定病灶[16]，延長疾病無進展時間（255 d vs 195 d，P＜0.05）和總生存時間（533 d vs 420 d，P＜0.05）[17]，減輕化療不良反應，提高生存質量[18]。因此，中醫藥辨證治療在老年晚期肺癌的綜合治療中有著獨特的優勢。

故本研究采用前瞻性隨機對照方法，針對老年晚期肺腺癌接受鹽酸?？颂婺嶂委煹幕颊哌M行中醫藥辨證治療，以肺癌常見證型進行辨證，或益氣或養陰或益氣養陰，并酌情加入清熱解毒化痰之品，形成病癥結合的處方，結果顯示中醫藥未能改善老年晚期肺腺癌患者的疾病進展時間（15.4個月vs 11.2個月，P＞0.05），但有延長疾病進展時間的趨勢。在亞組分析中，中醫藥可延長晚期肺腺癌患者一線接受鹽酸?？颂婺嶂委煹募膊∵M展時間（16.90個月vs 13.87個月，P＜0.05），說明中醫藥干預越早越好。二線接受?？颂婺嶂委煹睦夏昊颊唠S著病程的增加，體力狀況下降，加之一線化療或放療后，正氣克伐更甚，因此中醫藥治療未能體現明顯優勢。經過?？颂婺嶂委熀螅瑑山M患者均有少數出現皮疹、轉氨酶升高、口腔潰瘍及腹瀉，其中口腔潰瘍發生率最高，中醫藥辨證治療中加入淡竹葉、方兒茶、牡丹皮、金銀花等清熱收瘡之品，可降低其發生率及程度。兩組患者的生活質量量表中功能領域在治療后均有不同程度的提高，咳嗽、氣促等癥狀較治療前改善，可以看到鹽酸?？颂婺嶂委熌芨纳评夏晖砥诜伟┗颊叩纳钯|量。中醫藥聯合鹽酸?？颂婺嶂委熆梢赃M一步改善患者軀體角色及總健康狀況，緩解失眠、疲乏癥狀，與肺癌相關的自我癥狀改善明顯，從而在心理上增加了對肺癌治療的信心[19]。

綜上所述，本研究顯示“扶正治癌”指導下的中醫辨證治療聯合埃克替尼在老年晚期肺腺癌中的有效性及安全性，且越早干預，獲益越大，值得進行臨床推廣。本研究在2015年設計之初，大部分患者在接受埃克替尼之前只進行EGFR基因檢測，未行其他基因的檢測，其中有3例病人均在服藥1個月不到出現疾病進展，不排除合并其他驅動基因導致原發性耐藥。另一方面，隨著第3代EGFR-TKI的廣泛應用，大大延長了患者生存期，暫未觀察總生存期，有待進一步隨訪及擴大樣本量，以提供中醫藥聯合鹽酸?？颂婺嶂委熌Ｊ皆谂R床應用更強有力的循證醫學依據。