再生障礙性貧血-陣發性睡眠性血紅蛋白尿綜合征合并腦靜脈竇血栓一例并文獻復習

張文靜 王 泳*

(首都醫科大學附屬復興醫院康復中心，北京 100038)

陣發性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一種罕見的造血干細胞獲得性疾病，以溶血性貧血、骨髓衰竭和威脅生命的靜脈血栓形成為特征，與再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)關系密切，可相互轉化且并存。腦靜脈系統是PNH患者繼肝靜脈系統后第二常見的血栓發生部位[1]。但因為這兩種疾病都屬于罕見病，PNH相關腦靜脈血栓的報道非常少。本文報道了1例AA-PNH綜合征合并腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)的患者，并對相關文獻進行了復習。

1 臨床資料

患者，女性，18歲，因“右側顳枕部疼痛伴發熱、嘔吐1 d” 于2018年4月28日就診于當地醫院，接受抗感染、改善循環治療后頭痛稍好轉，2018年5月8日患者再次出現頭痛，合并失語、意識障礙、癲癇發作，右側肢體無力進行性加重并累及左側肢體，于北京某醫院住院治療，病情穩定后轉至筆者科室行綜合康復治療。

既往史：10歲時因“反復鼻衄”確診為再生障礙性貧血，曾口服環孢素1年余，長期口服司坦唑醇至今。

查體：體溫39 ℃。昏睡，混合性失語，頸強直，頦下距胸4橫指，重度貧血貌。右眼結膜出血。雙上肢肌張力高，雙下肢肌張力減低，右側肌力I～II級，左側肌力IV級左右。雙上肢腱反射減低，雙下肢腱反射活躍，右側病理征(+)。

輔助檢查：腦脊液壓力330 mm H2O(1 mm H2O=0.009 8 kPa)。紅細胞計數1.66×1012/L,血紅蛋白53 g/L,血小板計數113×109/L。D-二聚體(D-dimer， DD)>20 μg/mL。尿潛血1+。外周血流式細胞學：成熟粒細胞和單核細胞均檢出PNH克隆，紅細胞CD59缺失，PNH克隆占11.6%。白血病相關基因檢測：PIGA基因突變，變異比例46%。抗人球蛋白分型試驗：IgG、C3、IgA、IgM均為陰性。骨髓形態學：紅細胞增生旺盛。骨髓活檢：骨髓增生大致正常，紅系比例增高，巨核細胞略偏少，未見原始細胞及異常淋巴細胞明顯增多。

影像學檢查：頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)+磁共振靜脈造影(magnetic resonance venography,MRV)(2018-5-8)掃描示，雙側額葉急性腦梗死；上矢狀竇前部、左側橫竇顯示不清(圖1)。復查磁共振(2018-5-10)示，雙側額頂葉靜脈性腦梗死伴出血；上矢狀竇血栓，左側橫竇發育不全，右側額頂部頭皮靜脈曲張。(圖2)。

診斷：AA-PNH綜合征、 顱內靜脈竇血栓、腦梗死。

治療及病情演變：入院后給予脫水降顱壓、抗癲癇、抗感染、降纖、低分子肝素及華法林序貫抗凝，糖皮質激素免疫抑制治療等。再次復查頭顱MRI(2018-5-31)示，雙側額頂葉異常信號及周圍水腫信號范圍縮小，左側腦室受壓明顯減輕；頭顱增強MRV：上矢狀竇條狀充盈缺損體積減小(圖3)。眼底檢查示視神經乳頭水腫伴出血，考慮顱內高壓所致，行視神經管減壓術。隨后轉至本科行近3個月綜合康復治療，入科時神志清醒、精神差，貧血貌，四肢肌張力低，肌力右上肢Ⅱ級，右下肢Ⅰ級，左上肢Ⅳ～級左右，臥床。血紅蛋白79g/L，腰椎穿刺示腦脊液壓力>330 mm H2O，給予甘露醇脫水降顱壓，華法林抗凝，潑尼松免疫抑制，促紅細胞生成素及司坦唑醇促進造血，小劑量鐵劑及葉酸、VitB12補充造血原料等內科治療，并給予高壓氧治療30余次及個性化康復訓練，患者肌力及運動能力明顯改善，目前已可監護下室內獨立步行。復查腦脊液壓力230 mm H2O，血紅蛋白106 g/L。目前規律口服華法林抗凝治療，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)達標。

圖1 入院首次頭顱MRV及頭顱MRIFig.1 Cranial MRV and cranial MRI at first admission

A:cranial MRV: coronal position;B:cranial MRV: midsagittal position; The anterior superior sagittal sinus and the left transverse sinus were not clear displayed;C:cranial MRI: acute infarction at bilateral frontal lobe(2018-05-08);MRV:magnetic resonance venogram;MRI:magnetic resonance imaging.

圖2 入院后2 d頭顱增強MRV及頭顱MRIFig.2 Cranial enhanced MRV and cranial MRI 2 days after onset

A:cranial enhanced MRV: coronal position;B:cranical enhanced MRV: midsagittal position; Superior sagittal sinus thrombosis, left transverse sinus dysplasia, scalp varices at the right frontal-parietal;C:cranial MRI: vein infarction with hemorrhage at bilateral frontal-parietal(2018-5-10);MRV:magnetic resonance venogram;MRI:magnetic resonance imaging.

圖3 發病約3周后頭顱增強MRV及頭顱MRIFig.3 Enhanced MRV and cranial MRI after 3 weeks of onset

A:enhenced MRV: coronal position;B:enhanced MRV: midsagittal position; The volume of strip filling defect of superior sagittal sinusdecreased;C:cranial MRI: The range of abnormal signals of bilateral frontal parietal lobes and surrounding edema decreased, and the compression of left ventricle decreased significantly (2018-5-31).MRV:magnetic resonance venogram;MRI:magnetic resonance imaging.

2 討論

2.1 本病例討論

該患者以頭痛伴發熱起病，當時頭顱計算機斷層掃描(computed tomography， CT)未見明顯異常，而肺部CT有炎性病灶，掩蓋了真實病情，沒有及時完善MRV等影像學檢查以明確診斷。直到患者出現偏癱，病情開始快速進展，出現意識障礙、癲癇發作時才得以確診。故當CVST患者有血液系統(比如再生障礙性貧血)病史，或有血紅蛋白尿發作、貧血、血小板減少、溶血的證據時，應考慮到PNH的可能，并盡快完善頭顱影像學檢查及實驗室檢查，積極啟動抗凝及相關對癥治療。

該患者入住筆者科室時顱內壓極高，接受高壓氧治療30余次后顱內壓明顯減低。筆者科室曾收治多例CVST患者，行高壓氧治療后神經功能缺損癥狀均有明顯改善。研究[2]顯示，高壓氧治療可通過改善病灶血供、控制炎性反應及氧化應激反應、降低顱內壓，促進神經再生等機制發揮神經保護作用。根據筆者的經驗，無高壓氧禁忌證的康復期患者應盡早開始高壓氧治療，并個性化制定康復治療方案，可顯著改善患者生存質量。

2.2 文獻復習

2.2.1 病因與發病機制

1)AA-PNH綜合征：AA是由于多種原因(主要為獲得性)導致的骨髓造血衰竭綜合征，引起紅細胞、中性粒細胞及血小板減少，臨床上表現為貧血、感染及出血。PNH是一種體細胞上Xp22.1PIGA基因突變導致的獲得性造血干細胞克隆性疾病，臨床主要表現為不同程度的發作性血管內溶血、骨髓造血功能衰竭及易栓癥[3]。PNH和AA關系相當密切，可以相互轉化且并存。嚴重的AA患者晚期常并發PNH，特別是應用免疫抑制劑的患者[4]。AA患者約40%可以發現PNH克隆，從某種角度看PNH可能是AA患者機體對該病進展的代償性反應，即通過PNH克隆制造一定數量的成熟血細胞，即使這種克隆可能會導致其他的問題[5]。

AA-PNH綜合征按轉化和伴發情況可大致分為4型[6]：a)AA轉化為PNH：最初確診為AA，PNH確診實驗為陰性，常規治療后外周血象恢復，骨髓由增生減低變為活躍，三系均有不同程度好轉，臨床治愈或緩解，AA期和PNH期可明確區分；b)PNH伴AA特征：全血細胞減少，或以貧血及血小板減少為主，網織紅細胞正常或稍高，紅系增生，粒系正常或減少，骨髓活檢支持AA，PNH確診實驗陽性，偶發血紅蛋白尿。c)AA伴PNH特征：全血細胞減少，網織紅細胞不增高，淋巴細胞比例可升高，骨髓增生可減低或活躍，無血紅蛋白尿等溶血表現，臨床表現為AA。d)PNH轉化為AA：最初確診PNH，骨髓符合增生性貧血，血紅蛋白尿發作逐漸減少至停止，血象及骨髓象均支持AA。

2)顱內靜脈竇血栓：CVST病因主要包括炎性和非炎性因素。其中炎性血栓可由副鼻竇炎、乳突炎、中耳炎、面部“危險三角”感染、顱內感染等引起；非炎性血栓與血液病(血小板增多癥、真性紅細胞增多癥、白血病、PNH等)、自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、白塞病)、蛋白C/S缺乏以及妊娠、產褥期、口服避孕藥有關，而PNH是CVST病因中較為罕見的一種。

3)PNH合并CVST：雖然PNH患者血小板/全血細胞減低，但他們仍有較高概率(約14%～40%)發生血栓事件，其中絕大多數為靜脈血栓，并傾向發生于不太常見的部位，比如肝靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈、脾靜脈、腎靜脈，以及腦靜脈竇和真皮血管等更為少見的部位[7]。血栓發生的機制尚不完全明確，多種因素可能均有參與。PNH患者游離血紅蛋白增多和補體系統的異常均參與了血管內皮的損傷，這可能是血栓形成的首要原因[8]。PNH患者由于細胞PIG-A基因突變，造成糖基磷脂酰肌醇(glycosyl-phosphatidyl inositol,GPI)錨連蛋白，包括一些補體調節蛋白的獲得性缺陷，這種缺陷可累及紅細胞、血小板、粒細胞和淋巴細胞[4]。溶血過程中釋放出的游離血紅蛋白能夠刺激內皮細胞并清除一氧化氮，此外，補體也介導了血液中GPI缺陷細胞的損傷，導致促凝因子釋放入血以及血小板的活化[1]。研究[9]顯示，靜脈血栓形成的風險與PNH克隆的百分比密切相關，小于50%的患者很少發生血栓，高于50%的患者風險較高，需要接受抗凝治療。

2.2.2 臨床表現

PNH患者腦靜脈竇血栓形成通常累及上矢狀竇，引起水腫、皮質充血和出血性梗死[7]。臨床上表現為顱內壓升高(頭痛、嘔吐和乳頭狀水腫)、局灶性神經功能缺損、意識狀態改變、海綿竇綜合征(如眼肌麻痹、球結膜水腫、眼球突出)等[10]。約40%的CVST患者會出現癲癇發作，皮質靜脈血栓形成、上矢狀竇血栓形成的患者出現癲癇發作的可能性更大。CVST缺乏特異性的臨床表現，如果無明顯卒中危險因素的患者出現頑固而持久的頭痛或卒中樣表現應該提高警惕，此外，對于不符合血管分布區的出血性梗死灶也應考慮到CVST的可能[11]。

2.2.3 輔助檢查與診斷

由于CVST缺乏臨床特異性，故診斷上主要依賴影像學檢查[12]。數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是其金標準，可直觀顯示靜脈竇顯影程度及阻塞情況，以及局灶深/淺靜脈擴張，并可指導靜脈溶栓[13]。顱腦CT上可表現為“條索征、空三角征”等間接征象，但陽性率不高。MRV亦能顯示病灶部位靜脈顯影情況，簡便且無創，實際應用價值較高。

PNH的確診主要依靠實驗室檢查。由于經典的Ham確診試驗靈敏度和特異度均低于流式細胞術，通過流式細胞術檢測外周血成熟紅細胞和粒細胞CD59有無缺失已是診斷PNH最敏感最特異的指標，已成為PNH診斷的金標準[14]。PNH紅細胞數量容易受輸血影響，故粒細胞的陽性檢出率更高且有更高的早期診斷價值。氣單胞菌溶素可以特異性地與GPI錨連蛋白結合，流式細胞術熒光檢測氣單胞菌溶素前體及變異體(Flaer)對于較少的PNH克隆細胞檢測的靈敏度更高，但只用于有核細胞的檢測，不能用于評價紅細胞和血小板的PNH克隆[15]。膽紅素升高、醬油色晨尿、尿隱血陽性、尿含鐵血黃素陽性等為血管內溶血的證據，可間接印證PNH的診斷。

2.2.4 治療與預后

1)原發病的治療：PNH患者急性溶血發作時可使用輸血、激素沖擊療法，慢性溶血性貧血可使用葉酸、鐵劑、小劑量激素和重組人源性抗補體蛋白C5單克隆抗體(eculizumab)。鐵劑補充可以刺激網織紅細胞增多，可產生新的對補體敏感的細胞而觸發溶血，為避免這一過程，可以通過同時使用潑尼松預防[1]。血管內溶血是經典PNH的主要特征，其過程能被補體抑制劑eculizumab阻斷，可以減少輸血需求，減少血栓形成，延長生存期，顯著改善生活質量[16]。維生素E、葉酸及碳酸氫鈉等也可輔助穩定細胞膜[15]。此外，臨床實踐[17]證明，低劑量聯合化療可有效減輕癥狀，減少激素用量。迄今為止，異基因造血干細胞移植是唯一可治愈PNH的方法。然而，移植相關病死率很高，為42%，因此主要用于藥物治療無效的患者。

2)CVST的治療：多數學者[18]認為，所有曾有血栓形成的PNH患者均需進行終身抗凝治療，這并不會增加出血性損傷的風險，CVST伴隨的顱內出血也不是抗凝治療的禁忌證。抗凝方案通常采用低分子肝素皮下注射序貫華法林口服[19]。對于尚未發生血栓事件的PNH患者是否需要預防性抗凝治療，因缺乏隨機、前瞻性研究，故仍存在爭議。CVST的治療主要包括抗凝、脫水降顱壓、病因以及合并癥的治療，當啟動抗凝治療但病情仍持續進展惡化，局部靜脈溶栓治療也是有效且相對安全的治療手段。

3)有血栓合并癥的PNH患者的預后：一項歐洲Meta分析[3]納入了自1990年至2012年的15位PNH合并血栓形成的患者，以女性為主(12/15)。合并肝靜脈血栓形成者3例。有4例以CVST為首發表現。所有患者均接受抗凝治療。急性期死亡1例。中位生存期為9年。6年時血栓復發率為50%，多發生于未行骨髓移植或抗栓治療的患者。死亡原因主要與肝靜脈血栓形成有關。

與無血栓合并癥的患者相比，合并腦靜脈血栓的PNH患者長期預后較差，這是因為對他們來說，新發靜脈血栓事件的概率增加了。多數情況下，即使患者長期接受抗凝治療還是不能完全避免血栓復發。這一結果提示，腦靜脈血栓形成可能是PNH嚴重程度的一個標志[20]。