右美托咪定對(duì)老年骨折患者圍術(shù)期炎癥反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

李海斌

（鄭州人民醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450000）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是藥物麻醉導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，好發(fā)于老年群體，這與老年患者各臟器發(fā)生退行性病變，尤其與機(jī)體肝臟解毒、代謝功能降低關(guān)系密切。臨床主要表現(xiàn)為思維、感知、記憶、認(rèn)知等多方面功能損害，且常伴有人格分裂、社會(huì)融合能力減退等一系列不適應(yīng)社會(huì)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示[1]，老年骨科患者術(shù)后1周內(nèi)POCD發(fā)病率高達(dá)40%。大多數(shù)臨床學(xué)者認(rèn)為手術(shù)引起的炎癥反應(yīng)是引起POCD的重要機(jī)制之一。右美托咪啶是一種高選擇性腎上腺素α2受體激動(dòng)劑，在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的同時(shí)，亦可穩(wěn)定血壓及心率。有研究表明[2]，右美托咪啶具有保護(hù)神經(jīng)、抑制促炎細(xì)胞因子分泌、穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性變化等諸多作用。本研究探討右美托咪定對(duì)老年骨折患者圍術(shù)期炎癥反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響，以期為后續(xù)同類患者的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取2017年3月—2018年6月我院收治的老年骨折患者94例，入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：①年齡57～79歲；②患者意識(shí)均正常，能清楚地閱讀和交流；③無合并嚴(yán)重的心肝腎功能及呼吸系統(tǒng)疾病；④美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)于Ⅱ～Ⅲ級(jí)；⑤均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分＜25分；②圍術(shù)期發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥者如大出血、嚴(yán)重感染等；③近期服用免疫抑制劑、其他抗菌藥物治療者；④合并其他可引發(fā)認(rèn)知功能障礙疾病者；⑤對(duì)麻醉藥物有過敏史者。根據(jù)麻醉方法不同分為觀察組及對(duì)照組，各47例。觀察組男26例，女21例；年齡65～80歲，平均年齡（72.56±9.05）歲；ASA分級(jí)：Ⅱ級(jí)31例，Ⅲ級(jí)16例；手術(shù)方式：股骨頸骨折閉合術(shù)10例，股骨粗隆間切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)14例，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)20例，其他3例。對(duì)照組男28例，女19例；年齡64～79歲，平均年齡（71.92±9.17）歲；ASA分級(jí)：Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)17例；手術(shù)方式：股骨頸骨折閉合術(shù)9例，股骨粗隆間切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)13例，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)20例，其他5例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者術(shù)前6 h禁食，術(shù)前3 h禁飲，入室后均常規(guī)建立靜脈通道，面罩吸氧，同時(shí)給予無創(chuàng)血壓及血氧飽和度監(jiān)測(cè)，心電圖監(jiān)測(cè)心率，常規(guī)術(shù)前肌注阿托品0.01 mg/kg（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H42021498）和咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031071）0.05 mg/kg。患者均取側(cè)臥位，行腰麻-硬膜外聯(lián)合麻醉，取L3～L4椎間隙為穿刺點(diǎn)，將1.5 mL 0.5%羅哌卡因(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052716)用腦脊液稀釋后注入蛛網(wǎng)膜下腔，30 s內(nèi)勻速注入，并調(diào)整平面于T8以下，以15 mg羅哌卡因行硬膜外麻醉維持。觀察組麻醉前給予右美托咪定（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130027），0.4 μg/（kg ·h） 靜 脈 滴 注 10 min， 以0.3～0.6 μg/（kg·h）的速度靜脈泵注至手術(shù)結(jié)束前0.5 h。對(duì)照組在相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)給予等量0.9%氯化鈉注射液泵注。麻醉過程中按心率、血壓等指標(biāo)的變化對(duì)用藥劑量進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)整，且于術(shù)畢前，兩組均接受1.5 mg嗎啡單次注入硬膜外腔鎮(zhèn)痛。兩組手術(shù)均順利進(jìn)行，在手術(shù)方面無顯著性差異。

1.3 觀察指標(biāo)

①分別于手術(shù)開始前（T1）、予右美托咪定后（T2）、麻醉誘導(dǎo)后 5 min（T3）、拔管后 1 h（T4）及術(shù)后 24 h（T5），采集患者頸內(nèi)靜脈血2 mL，置于離心機(jī)上經(jīng)3 500 r/min離心5 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中腫瘤壞死因子（TNF）-α、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6。②記錄患者術(shù)前及術(shù)后1、3、7 d的MMSE評(píng)分，總分30分，評(píng)分＜24分表明存在POCD，且術(shù)后評(píng)分較術(shù)前降低1分以上，亦可認(rèn)為發(fā)生POCD。③比較兩組呼吸恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間及言語陳述時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)點(diǎn)炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較

T1、T2時(shí)間點(diǎn)，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T3、T4，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP均較T1時(shí)升高，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T5時(shí)，對(duì)照組TNF-α、IL-6、hs-CRP仍高于T1時(shí)，而觀察組恢復(fù)至T1時(shí)點(diǎn)數(shù)值，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組蘇醒情況比較

觀察組拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間、呼吸恢復(fù)時(shí)間及言語陳述時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較

術(shù)前及術(shù)后7 d，兩組MMSE評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前比較，術(shù)后1、3 d兩組MMSE評(píng)分均下降，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)POCD發(fā)生率比較

觀察組術(shù)后1、3 d的POCD發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組不同時(shí)點(diǎn)的炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較

表2 兩組蘇醒情況比較

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的MMSE評(píng)分比較

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)POCD發(fā)生率比較

3 討論

POCD是創(chuàng)傷及藥物作用引起的一種急性精神異常狀態(tài)，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，術(shù)后1周內(nèi)，70歲以上者POCD發(fā)生率約為30%[4]。目前POCD發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多認(rèn)為與高齡、麻醉及疼痛等因素密切相關(guān)，隨著研究的深入，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病的發(fā)生發(fā)展與創(chuàng)傷引發(fā)的全身炎性反應(yīng)有關(guān)[5]。老年患者組織器官發(fā)生退行性變化，而中樞神經(jīng)的退行性變使得腦膠質(zhì)細(xì)胞處于高敏狀態(tài)，可直接或間接受外周炎性因子的影響，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及神經(jīng)炎性反應(yīng)，并通過多種途徑影響認(rèn)知功能。右美托咪啶是一種高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，可作用于腦內(nèi)藍(lán)核斑的G蛋白偶聯(lián)受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，緩慢注射右美托咪啶可抑制交感神經(jīng)，相對(duì)增加迷走神經(jīng)活性而使血壓及心率下降，提示在麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)用該藥物或可降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。近來研究表明，右美托咪啶不僅可激活抗細(xì)胞凋亡通路，亦能調(diào)節(jié)全身炎性反應(yīng)，起到避免機(jī)體各種臟器細(xì)胞受損的作用[6]。

本研究中，術(shù)后1、3 d兩組MMSE評(píng)分均較術(shù)前顯著降低，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異顯著（P＜0.01）；觀察組術(shù)后1、3 d的POCD發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示右美托咪定具有良好的抗POCD作用，筆者認(rèn)為這可能由于右美托咪定通過調(diào)節(jié)心率并維持心臟搏出量的穩(wěn)定，使機(jī)體產(chǎn)生接近生理狀態(tài)的睡眠-覺醒周期，避免睡眠剝奪和破壞，同時(shí)與羅哌卡因起到協(xié)同作用，增加鎮(zhèn)痛效果以降低因疼痛誘發(fā)的POCD。

手術(shù)和麻醉均可激活全身炎癥反應(yīng)，包括腦的炎癥反應(yīng)[7]。TNF-α主要由單核吞噬細(xì)胞分泌，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞發(fā)生聚集與黏附，并參與腦周圍組織炎癥反應(yīng)及破壞吸收過程。IL-6是由免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞因子分泌的炎性介質(zhì)，主要參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，在認(rèn)知功能障礙的發(fā)展進(jìn)程中扮演著重要角色。hs-CRP是人類血清中常見的非抗體性急性期反應(yīng)蛋白，其表達(dá)量與組織損傷和炎癥反應(yīng)的程度呈正相關(guān)，可作為判斷機(jī)體炎癥狀況、神經(jīng)功能缺損程度的敏感檢測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，T3、T4時(shí)兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較T1時(shí)顯著升高，證實(shí)手術(shù)或麻醉因素確實(shí)造成了過度的應(yīng)激反應(yīng)，繼而導(dǎo)致大量的炎癥因子遷移到腦內(nèi)；進(jìn)一步對(duì)兩組間炎癥反應(yīng)比較發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組T3、T4時(shí)點(diǎn)數(shù)值均明顯降低，同時(shí)對(duì)照組在T5時(shí)點(diǎn)的炎癥水平仍顯著高于T1時(shí)點(diǎn)數(shù)值，而觀察組則恢復(fù)至T1時(shí)點(diǎn)數(shù)值，提示右美托咪定可通過抑制促炎細(xì)胞因子的激活，緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，從而在一定程度上避免了POCD的發(fā)生。本研究進(jìn)一步觀察患者蘇醒情況發(fā)現(xiàn)，觀察組拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間、呼吸恢復(fù)時(shí)間及言語陳述時(shí)間均短于對(duì)照組，提示觀察組患者麻醉后蘇醒時(shí)間更短，與目前研究結(jié)果一致[8]。

綜上所述，在老年骨折手術(shù)中，右美托咪定可有效抑制圍術(shù)期炎癥反應(yīng)，對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能影響小。但本研究樣本量有限，具體作用機(jī)制尚不明了，故有待于進(jìn)一步研究。