大劑量他汀聯合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑干預急性心肌梗死PCI術中無復流的臨床研究

婁冬梅,關云哲,王芳芳,侯鳳霞,魯 碩,金 英,王彥新

(長春市中心醫院，吉林 長春130024)

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是急性ST段抬高型心肌梗死的首選治療方法。然而急診PCI過程中，患者術中無復流(no-reflow,NR)的發生率較高(10%-30)[1,2],無復流現象是PCI手術的嚴重并發癥，導致心肌組織得不到有效灌注，嚴重影響患者預后，已成為遠期療效不佳的獨立危險因素[3]。對于無復流現象，最有效的辦法還在于預防，考慮到NR發生的多重機制，單一用藥療效常不理想，所以本文旨在探討大劑量阿托伐他汀聯合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑對于STEAMI患者PCI術中無復流現象的預后分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2011年1月至2016年12月長春市中心醫院心內一科STEAMI患者120例，符合以下入選標準：(1)符合中華醫學會心血管病學分會的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]；(2)發病12小時內行急診PCI治療者。排除標準：(1)嚴重先天性心臟病；(2)伴有自身免疫性疾病及凝血功能異常者；(3)嚴重肝腎功能障礙者；(4)惡性腫瘤患者。本研究經醫院倫理委員會批準。將入選患者按術前是否給予阿托伐他汀及替羅非班隨機分為四組，1組：術前給予大劑量阿托伐他汀(80 mg)，但不給予替羅非班；2組：術前給予替羅非班，但不給予大劑量阿托伐他汀；3組：術前同時給予大劑量阿托伐他汀(立普妥，輝瑞)及替羅非班(魯南恒康，魯南制藥)；4組：術前均不給予大劑量阿托伐他汀及替羅非班。其中替羅非班組患者入院后以25 μg/kg彈丸式靜脈注射，然后以0.15 μg·kg-1·min-1持續靜脈滴注12 h-24 h或依造影、PCI結果及出血情況調整用藥時間。

1.2 研究方法PCI術前四組患者均常規應用拜阿司匹林 300 mg、氯吡格雷(波立維) 600 mg 嚼服抗血小板治療，各組術后長期維持阿托伐他汀每天20 mg口服。常規行冠狀動脈造影，確認病變相關動脈后，按常規進行PCI，支架成功釋放后根據情況決定是否行高壓球囊后擴張，造影顯示殘余狹窄<10%且無夾層、血栓，血流達到TIMI3級視為手術成功。術后比較各組間心肌壞死標志物、ST段回落情況、超聲測定左室內徑(LVEDd)及射血分數(LVEF)；術前、術后24小時及48小時：eGFR、尿微量白蛋白、尿肌酐指標、hsCRP；住院期間及1個月內心血管事件(MACE)的差異。

1.3 統計學方法應用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析，不符合正態分布的計量資料以M(QR)表示，采用Mann-Whitney U檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者基本臨床資料比較各組患者年齡、性別構成、危險因素、梗死部位、犯罪血管、住院期間藥物使用比例等差異無統計學意義(P>0.05,見表1)。

2.2 各組患者PCI術后結果分析四組患者共120例完整隨訪資料，3組(大劑量阿托伐他汀聯合替羅非班治療組)術后即刻TIMI及MBG≤2級發生率最低，與其他各組比較差異有統計學意義(P<0.05)；3組患者術后12小時CTnI值最低，與其他各組比較差異有統計學意義 (P<0.05)，見表2。

2.3 各組患者PCI術后一個月隨訪結果分析3組患者1個月內MACE發生率為7.5%(3/40)，顯著低于其他各組，差異有統計學意義(P<0.05)；3組患者LVEF值最高、LVEDd值最小，與其他各組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。四組患者再發心肌梗死發生率均較低，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 各組患者基本臨床資料比較

注：LAD:左前降支；LCX:左回旋支；RCA：右冠狀動脈；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；Door to Bloon發病至介入時間

表2 各組實驗數據分析

3 討論

隨著人們生活壓力不斷增大，工作過度勞累，情緒起伏大、暴飲暴食等情況多有發生，這些都是急性心肌梗死的重要誘因。急診PCI手術是挽救急性心肌梗死患者生命的有效措施，能夠改善患者心肌供血，減少梗死面積，保護心臟功能，降低死亡率[5]。但在PCI術中一旦發生無復流(NR)現象，會嚴重削弱患者的手術效果，影響遠期預后。NR是急性心肌梗死PCI術后短期和長期死亡率的獨立預測因素，因此對NR現象，預防是關鍵。

目前，NR的發病機制尚不清楚，對NR最有效的治療方案仍在不斷探索。一些研究[6-8]認為冠脈微循環功能障礙是 NR 發病的核心機制。它發生的基礎是(1)微循環缺血性損傷：冠狀動脈微血管內皮腫脹、脫落、間質水腫，導致管腔阻塞；另外由于壞死心肌的壓迫，使毛細血管及內皮細胞的完整性遭破壞可導致無復流；(2)微血管遠端栓塞：栓塞物質來源于心外膜冠狀動脈內的血栓或破裂的粥樣斑塊,這些斑塊碎片栓塞冠脈遠端,導致無復流發生[9]；(3)再灌注性損傷:再灌注時冠狀動脈微循環內大量中性粒細胞和血小板浸潤,并釋放氧自由基、溶蛋白酶、致炎因子，內皮細胞釋放血管收縮因子等,從而引起組織和內皮細胞損傷、冠狀動脈微循環持續收縮和機械阻斷微循環血流[10,11]；(4)冠狀動脈微循環損傷的易感性可能與基因或獲得性有關，糖尿病和高脂血癥可損傷微循環再灌注。

針對NR 的發病機制，傳統藥物主要是用于擴張冠狀動脈血管，部分藥物還具有調節內皮功能、預防血管痙攣、提高心肌細胞的代謝，從而起到改善微循環功能障礙的作用。這些作用對于去除冠狀動脈梗阻和痙攣可能有益，但對限制血栓形成作用較小[12]。本研究結果顯示，替羅非班聯合大劑量阿托伐他汀在治療急性心肌梗死PCI術中無復流中起到重要的作用，明顯改善術后TIMI、MBG血流、改善心臟功能及降低 MACE的發生率，與既往研究結果一致[12]。分析其原因：血小板聚集在血栓形成的過程中起著非常重要的作用，糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑(GPI)作用于血小板聚集的最后通路，通過競爭性抑制血小板與纖維蛋白原的結合，使血小板的聚集過程受到阻礙，從而達到抗血小板聚集目的，而且，GPI 還可以抑制聚集血小板的活化和粘附，是目前臨床應用的最強的抗血小板藥物，除了有恢復閉塞及狹窄冠狀動脈前向血流方面的作用，還可以降低局部缺血事件的發生率[13]。阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶 A ( HMG-CoA) 還原酶抑制劑，其作用是與膽固醇以及肝臟還原酶進行結合，以降低血液中脂蛋白、膽固醇的濃度，有研究發現，阿托伐他汀通過抑制氧化低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL)、細胞基質金屬蛋白酶C蛋白(CRP)等，起到穩定動脈粥樣硬化、抑制血栓合成、改善內皮功能的作用，使缺血心肌組織充分再灌注，預防PCI術后出現無復流、慢血流[14,15]。二者聯合使用，選擇性高，能夠快速起效，作用于血管，起到溶栓抗凝的作用，有效減少急性心肌梗死PCI無復流發生率。

綜上所述，大劑量阿托伐他汀聯合替羅非班對 PCI 治療冠心病病人具有良好的臨床效果，可顯著有效的降低病人體內的炎癥因子水平，提高血管內皮功能，穩定冠脈斑塊，抑制血栓形成，明顯改善術后TIMI、MBG血流、改善心臟功能及減少MACE的發生率，改善患者的生活質量，臨床總有效率更高，無明顯不良反應，優于單一藥物治療。