抽動(dòng)障礙患兒腦電圖變化及可樂定透皮帖治療效果研究

郭武玲，楊欣偉，劉 瑤，吳華杰

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科(西安 710032)

抽動(dòng)障礙(Tic disorders,TD)是一種兒童期最常見的神經(jīng)精神疾病，抽動(dòng)形式多樣，以運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和(或)發(fā)聲抽動(dòng)為特征，主要表現(xiàn)為反復(fù)快速的一個(gè)或多個(gè)部位肌肉的不自主抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)，多伴有注意力不集中、多動(dòng)、焦慮、強(qiáng)迫行為、強(qiáng)迫思維、情緒障礙為特點(diǎn)的一種復(fù)雜的、慢性神經(jīng)精神障礙，病程長達(dá)一年以上[1-2]。TD起病年齡為2～21歲，5～10歲最為多見，10～12歲最為嚴(yán)重，男女之比為3～5∶1，以男性多見[3-4]。兒童抽動(dòng)障礙嚴(yán)重時(shí)影響患兒日常生活、學(xué)習(xí)，甚至造成精神行為異常，令家長疾患而痛苦不堪。2011年歐洲抽動(dòng)障礙治療指南、2012年加拿大抽動(dòng)障礙治療指南及我國2017年版兒童抽動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)均將可樂定列為一線治療藥物。有報(bào)道證實(shí)可樂定為輕型、特別是年齡較小的注意缺陷與多動(dòng)障礙患兒的首選藥物[5]。但上述可樂定均為口服藥物，目前仍缺乏有效的證據(jù)證實(shí)可樂定透皮貼在TD患兒中的療效。為了探尋兒童抽動(dòng)障礙早期診斷方法及觀察可樂定透皮貼對(duì)TD的治療效果，我們收集了2017年1月至2019年6月診斷為抽動(dòng)障礙并給與可樂定透皮貼及硫必利治療的患兒，觀察其腦電圖變化及治療效果。

資料與方法

1 一般資料 回顧性收集2017年1月至2019年6月在我科診斷為抽動(dòng)障礙并行視頻腦電圖檢查的患兒作為研究對(duì)象。分為兩組，其中236例為觀察組，使用可樂定透皮貼治療，62例為對(duì)照組，使用硫必利治療。其中男217例，女81例，年齡3～12歲，平均年齡(6.9±2.3)歲，其中7～9歲是發(fā)病高峰期。所有入組患兒均經(jīng)過嚴(yán)格的癥狀及體征篩選，經(jīng)神經(jīng)專科醫(yī)生確診。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國精神障礙與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)[6]。TD嚴(yán)重程度采用美國兒童精神病研究院編制的耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(YGTSS)進(jìn)行量化評(píng)定[7]。YGTSS總分<25為輕度，25～50為中度，>50為重度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體重≤20 kg；②短暫性抽動(dòng)障礙；③診斷或懷疑存在智力缺陷；④存在其他精神障礙；⑤罹患心、腦、腎、肝臟等器質(zhì)性疾病；⑥對(duì)可樂定及硫必利過敏；⑦入組前1周內(nèi)服用過抗精神、心理行為及抗驚厥藥物，或入組前2周使用過該類長效藥物；⑧入組前查體、實(shí)驗(yàn)室檢查異常(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化系列、心電圖等)。

2 研究方法 298例TD患兒均采用北京太陽數(shù)字化腦電圖儀(型號(hào)SOLAR3000N)在安靜閉目狀態(tài)下進(jìn)行視頻腦電圖檢測，按國際10～20 系統(tǒng)安放頭皮電極，雙耳垂為參考點(diǎn)，用彈力帽做外固定，采用視頻腦電儀記錄，對(duì)患兒進(jìn)行30 min的臨床監(jiān)測和腦電圖記錄，做深呼吸，睜閉眼誘發(fā)實(shí)驗(yàn)，以保證腦電圖結(jié)果分析的準(zhǔn)確性。腦電圖具體操作流程及診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床腦電圖學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)判定[8]。根據(jù)患兒腦電圖是否異常，分為兩組：腦電圖異常TD組及腦電圖正常TD組。

2.1 觀察組：將可樂定透皮貼在TD患兒背部肩胛骨下、上胸部或耳后乳突及上臂外側(cè)(貼敷前清潔皮膚)等干燥、無毛發(fā)、皮膚無破損處貼敷。1.0 mg/片適用于>20 kg并<40 kg患兒，1.5 mg/片適用于>40 kg并<60 kg患兒；2.0 mg/片適用于>60 kg患兒。每7天更換1貼，同時(shí)更換貼敷部位，以利于皮膚呼吸、減輕藥物對(duì)皮膚的刺激性，共貼敷8周。

2.2 對(duì)照組：口服鹽酸硫必利片(國藥準(zhǔn)字H32025477)，起始劑量為50 mg/d，2次/d，依據(jù)患兒用藥后的臨床反應(yīng)逐漸增加劑量，每周增加50 mg/d，直到達(dá)到目標(biāo)劑量150～500 mg/d，當(dāng)癥狀得到改善并控制后逐漸減量至停用，治療及觀察時(shí)間為12周。

3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

3.1 視頻腦電圖：入組TD兒童均行腦電圖檢查，觀察腦電圖有無異常并分析。觀察組治療8周，對(duì)照組治療12周后復(fù)查視頻腦電圖，并與治療前進(jìn)行對(duì)比。

3.2 觀察組治療8周后及對(duì)照組治療12周后由神經(jīng)專科醫(yī)生采用YGTSS評(píng)價(jià)患者抽動(dòng)癥狀，同時(shí)計(jì)算治療后的減分率及功能受損評(píng)分。

YGTSS減分率(%)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。依據(jù)YGTSS減分率對(duì)臨床治療效果進(jìn)行評(píng)判：①YGTSS減分率≥80%為治愈；② 50%～80%為顯著進(jìn)步；③ 30%～50%為進(jìn)步；④<30%為無效。

3.3 入組前及治療后對(duì)TD患兒進(jìn)行查體、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化系列、心電圖等)，觀察有無變化。

結(jié) 果

1 抽動(dòng)障礙患兒中腦電圖結(jié)果 298例TD兒童中腦電圖異常者為47例(15.8%)，腦電圖異常沒有明顯的年齡分布差異；且均無明顯的臨床癲癇樣的發(fā)作，異常波形式包括尖慢波、棘慢波等，波幅高低不等，出現(xiàn)的部位多以顳導(dǎo)和中央導(dǎo)聯(lián)多見，前額、頂、枕導(dǎo)也可見(圖1～4)。

腦電圖異常TD組及腦電圖正常TD組治療前后耶魯抽動(dòng)量表評(píng)分(YGTSS)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2 觀察組與對(duì)照組治療TD前后耶魯抽動(dòng)量表評(píng)分比較

2.1 可樂定透皮貼治療TD前后耶魯抽動(dòng)量表評(píng)分比較：治療8周后TD患兒YGTSS減分率在運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)積分、發(fā)聲性抽動(dòng)積分、功能受損積分均較治療前明顯下降，差異存在統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，見表2。236例TD患兒，經(jīng)可樂定透皮貼治療后，12例治愈，139例顯著進(jìn)步，57例進(jìn)步，28例無效，見表5。

2.2 硫必利治療TD前后耶魯抽動(dòng)量表評(píng)分比較：治療12周后TD患兒YGTSS減分率在運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)積分、發(fā)聲性抽動(dòng)積分、功能受損積分均較治療前明顯下降，差異存在統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，見表3。62例TD患兒，經(jīng)硫必利治療后，3例治愈，39例顯著進(jìn)步，14例進(jìn)步，6例無效，見表5。

2.3 兩組TD患兒療效對(duì)比：兩組TD患兒治療前及治療后YGTSS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表4。兩組TD患兒治療效果評(píng)價(jià)，在觀察終點(diǎn)(8周及12周)患兒在治愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步及無效方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表1 腦電圖異常TD組及腦電圖正常TD組評(píng)分比較(分)

表2 可樂定透皮貼治療TD患兒前后耶魯抽動(dòng)量表積分比較(分)

2.4 查體及實(shí)驗(yàn)室檢查：兩組TD患兒在治療前后查體、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化系列、心電圖等)比較無明顯變化。

表4 兩組TD患兒治療前后耶魯抽動(dòng)量表積分比較(分)

表5 兩組TD患兒治療效果評(píng)價(jià)(例)

討 論

抽動(dòng)障礙是兒童期常見的一種慢性神經(jīng)精神性疾病，發(fā)病率較前明顯升高。根據(jù)ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)可以

分為3種類型：短暫性抽動(dòng)障礙(TTD)、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲性抽動(dòng)障礙(CTD)、抽動(dòng)穢語綜合征(TS)即發(fā)聲與多種運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)聯(lián)合的抽動(dòng)障礙[9]。既往認(rèn)為TD為終身疾病，未規(guī)范治療兒童其癥狀可延續(xù)至成年。近年來大量報(bào)道證實(shí)絕大多數(shù)抽動(dòng)障礙患兒在經(jīng)過規(guī)范的抗抽動(dòng)治療后預(yù)后較好，因此需要我們重新認(rèn)識(shí)抽動(dòng)障礙，早診斷、早治療就顯得尤為重要。

1 TD患兒腦電圖意義 本研究以中重度抽動(dòng)障礙患兒為主要觀察對(duì)象，發(fā)現(xiàn)TD患兒臨床表現(xiàn)不盡相同，可伴有腦電圖異常。有研究發(fā)現(xiàn)TD患兒腦電圖異常率高達(dá)7.56%，主要異常為癇性放電(6.4%)，主要位于顳區(qū)，癇性放電率與正常兒童無差別[10-11]。298例TD兒童中腦電圖異常者為47例，占所有患兒的15.8%，腦電圖異常沒有明顯的年齡分布差異，且均無明顯的臨床癲癇樣的發(fā)作，47例腦電圖異常波形式包括尖慢波、棘慢波等，波幅高低不等，出現(xiàn)的部位多以顳導(dǎo)和中央、頂導(dǎo)聯(lián)多見，前額，枕導(dǎo)也可見。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)腦電圖異常表現(xiàn)與抽動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度和是否共患癲癇無明顯關(guān)聯(lián)，證實(shí)TD患兒伴有腦電圖異常不能作為使用抗癲癇藥物的依據(jù)。當(dāng)患兒疑似TD時(shí)可行腦電圖檢查，提高診斷率。本研究根據(jù)腦電圖是否異常分為腦電圖異常TD組及腦電圖正常TD組，經(jīng)過規(guī)律用藥后發(fā)現(xiàn)無論在治療前，還是在治療后兩組之間YGTSS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也就是說兩種藥物在治療TD患兒時(shí)無論腦電圖異常與否，均有療效，不影響預(yù)后。

2 可樂定透皮貼對(duì)TD的療效 TD發(fā)病機(jī)制不明，目前認(rèn)為與遺傳因素、腦神經(jīng)遞質(zhì)及環(huán)境因素共同作用有關(guān)。常見加重TD的因素有緊張、生氣、焦慮、驚嚇、興奮、疲勞、感染、被人提醒等。減輕因素包括注意力集中、放松、情緒穩(wěn)定等[12]。TD存在多種共患病，共患病越多、病情就越嚴(yán)重。共患病增加了疾病的復(fù)雜性及嚴(yán)重程度，影響患兒學(xué)習(xí)、社會(huì)適應(yīng)能力、個(gè)性及心理品質(zhì)的健康發(fā)展[13]。鑒于此藥物治療就必不可少。目前對(duì)于抽動(dòng)障礙的治療原則為心理行為聯(lián)合藥物治療，常用的藥物為多巴胺受體阻滯劑、α受體激動(dòng)劑及其他藥物，如：氟哌啶醇、硫必利、利培酮、阿立哌唑等[14-15]。舒必利可引起鎮(zhèn)靜、嗜睡、體質(zhì)量增加、輕度錐體外系反應(yīng)；硫必利則會(huì)引起頭暈、乏力、嗜睡、胃腸道反應(yīng)等不適[12]。抽動(dòng)障礙需要長期用藥，上述藥物的臨床療效、安全性、依從性均較低，同時(shí)疾病復(fù)發(fā)率較高。面對(duì)兒童這一特殊群體，他們對(duì)于口服藥物常存在抵觸現(xiàn)象，所以選擇一種良好的給藥方法，提高患兒依從性就尤為重要。

可樂定為一種選擇性腎上腺α2受體激動(dòng)劑，作用于藍(lán)斑核，抑制去加腎上腺系統(tǒng)活動(dòng)，減少去甲腎上腺素釋放，減輕抽動(dòng)癥狀。2011年歐洲抽動(dòng)障礙治療指南、2012年加拿大抽動(dòng)障礙治療指南及我國2017年版兒童抽動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)均將可樂定列為一線治療藥物，療效得到肯定。但以往可樂定治療抽動(dòng)障礙均為口服劑型，兒童依從性差。可樂定透皮貼被研制用于治療TD，對(duì)TD的療效也得到了國內(nèi)專家的肯定。宋好鑫研究團(tuán)隊(duì)的一篇Meta分析具有較強(qiáng)的說服力，該文獻(xiàn)納入8篇文獻(xiàn)，均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入1320例TD患兒，最終認(rèn)為可樂定透皮貼治療TD安全有效[16]。指出可樂定透皮貼是一種新型的劑型，貼敷1次即可連續(xù)7 d向機(jī)體恒速的釋放藥物，患兒依從性高，同時(shí)它不存在口服劑型所帶來的藥物峰濃度及谷濃度現(xiàn)象，可以更好地發(fā)揮藥效[17]。本研究選擇TD常用藥物硫必利作為對(duì)照組，首先分別觀察兩組治療前后YGTSS在運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)積分、發(fā)聲性抽動(dòng)積分、功能受損積分方面的變化，其次在治療前及治療后分別進(jìn)行比較。從結(jié)果我們可以看出觀察組及對(duì)照組在治療后YGTSS都明顯下降，差異存在統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，兩組在治療前及治療后YGTSS無明顯差異，無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，以上均說明可樂定透皮貼及硫必利在治療TD上比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。可樂定的副作用，如：低血壓、嗜睡、P-R間期延長等，在236例TD患兒中不明顯，僅有部分患兒出現(xiàn)皮膚過敏現(xiàn)象，但經(jīng)更換貼敷部位好轉(zhuǎn)，因此可樂定的安全性良好。硫必利組部分患兒出現(xiàn)頭暈、乏力、嗜睡、胃腸道反應(yīng)等不適，會(huì)出現(xiàn)中途停藥現(xiàn)象，依從性低。因此我們認(rèn)為可樂定透皮貼患兒依從性佳，更適合兒童TD治療。

綜上所述，腦電圖在兒童抽動(dòng)障礙中陽性率雖然低，但意義巨大，結(jié)合臨床表現(xiàn)及評(píng)估即可明確TD診斷，但腦電圖異常表現(xiàn)與抽動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度和是否共患癲癇無明顯關(guān)聯(lián)。可樂定透皮貼作為一種新型的治療TD兒童的藥物臨床安全、有效、副作用少。但該研究樣本量少，觀察時(shí)間較短，缺乏大樣本量及長時(shí)間的用藥證據(jù)，存在一定的局限性，未來我們會(huì)進(jìn)一步加大樣本量，完善相關(guān)作用機(jī)制及副作用的研究。