不同PPI防治PCI術后雙抗治療致消化道出血的療效及引發不良心血管事件的網狀Meta分析

龔玉婷，金建軍

(河南科技大學臨床醫學院 河南科技大學第一附屬醫院消化內科，河南 洛陽 471003)

冠心病是臨床上較為常見的疾病，目前全世界60歲以上人群的第一位死亡原因即為冠心病，同時在中青年人群中的發病率及死亡率也呈急劇上升趨勢[1]。現階段，經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為治療冠心病的重要手段，PCI可以在了解冠狀動脈病變情況的同時，快速高效地開通梗死相關動脈，挽救瀕危心肌，改善患者預后，且心肌再灌注損傷和心臟破裂的風險小，可以得到有效的治療，是目前解決冠狀動脈狹窄最常用的方法之一[2-3]。為預防PCI術后支架內血栓形成，氯吡格雷和阿司匹林的雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)已成為標準的治療方法[4]。然而DAPT治療是一把“雙刃劍”，在實現對血栓事件控制的同時也增加了消化道損傷的風險，一旦發生消化道出血可能會引發一系列不良反應，嚴重時可能會危及生命，而發生出血后對正在進行的抗血小板治療也會帶來嚴峻的挑戰[5-6]。2010亞太非靜脈曲張性上消化道出血共識意見認為有必要對服用DAPT的患者預防性應用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)[7]。《美國ACCF/ACG/AHA 2010降低抗血小板藥物與NSAIDs的消化道風險專家共識》與《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識(2012更新版)》均推薦應用PPI作為預防抗血小板治療致消化道損傷出血的首選藥物，并指出其療效優于H2受體拮抗劑和其他胃黏膜保護劑[8-9]。但近年來也有研究認為PPI可能會競爭抑制氯吡格雷的活化從而影響其抗血小板治療的療效，進而增加不良心血管事件的發生率，因此對于PCI術后雙抗治療的患者是否需常規使用PPI，以及如何選擇PPI尚存在爭議[10]。本研究旨在通過網狀Meta分析的方法，評價不同PPI在防治PCI術后雙抗治療致消化道出血的療效以及是否會增加不良心血管事件的發生。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索英文數據庫(PubMed、Embase、The Cochrane Library)和中文數據庫(中國知網、維普數據庫和萬方數據庫)，檢索時限從建庫至2018年5月1日，同時檢索相關文獻的參考文獻。語種限定為英文和中文。采用主題詞與自由詞相結合的方法進行檢索，英文檢索詞包括(“proton pump inhibitor” OR “omeprazole” OR “pantoprazole” OR “rabeprazole” OR “lansoprazole” OR “esomeprazole”) AND (“percutaneous coronary intervention” OR “PCI”) AND (“dual antiplatelet therapy” OR “clopidogrel” OR “aspirin”) AND “gastrointestinal hemorrhage”。中文檢索詞包括“質子泵抑制劑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、經皮冠狀動脈介入術后、PCI術后、雙抗治療、氯吡格雷、阿司匹林、消化道出血”，以題目、摘要和關鍵詞進行搜索。

1.2納入與排除標準 納入標準：①隨機對照試驗；②PCI術后的冠心病患者，比較聯合應用PPI及DAPT與單用DAPT治療的研究；③文獻報道數據真實完整。排除標準：①非隨機對照試驗或僅有摘要的文獻；②信息不全、重復發表或原始數據不充分的文獻；③文獻為病例報道或綜述等。

1.3主要觀察研究的結局指標 ①消化道出血：不明原因的消化道出血，嘔血、黑便(嘔吐物或便隱血試驗陽性)，必要時的胃腸鏡檢查提示消化道黏膜充血水腫、糜爛出血(臨床或內鏡可見的出血伴血紅蛋白下降)等；②不良心血管事件：包括復發心絞痛、急性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、心源性死亡，急性亞急性支架內血栓形成、再次血運重建等。

1.4質量評價及數據提取 由2名研究者運用Jadad質量評分量表分別對納入文獻進行質量評價，主要評價內容包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。質量評價總評分1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。各自評價后交叉核對，若存在意見分歧則討論后決定，若仍不能決定則咨詢第三方。分別對納入文獻的基本信息及數據進行提取，提取的主要條目包括第一作者、發表年份、患者特點、治療策略、結局指標等。

1.5統計學方法 采用Stata 14.0軟件進行網狀Meta分析，運用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區間(confidence interval,CI)進行統計分析，95%CI不包括1則差異有統計學意義。以消化道出血及不良心血管事件分別為結局指標繪制證據網絡圖。對納入的文獻進行異質性檢驗及不一致性檢驗，結合I2指數對研究的異質性進行檢驗和評估，I2<25%表明異質性較小；25%≤I2<50%為中度異質性，I2≥50%為高度異質性，并通過計算相對比值比(relative odds ratio,ROR)進行不一致性檢驗，ROR值接近1說明直接證據及間接證據的一致性較好。最后網狀Meta分析的結果采用累計排序曲線下面積(surface under the cumulative ranking,SUCRA)對各種干預措施的療效優劣進行排序，SUCRA 值越高，提示該干預措施效果可能越好，并繪制結果排序圖。

2 結 果

2.1檢索結果 初步檢索共獲得文獻4 731篇，通過計算機過濾器及EndNote X8管理軟件剔重后共獲得文獻1 024篇，根據制定的納入及排除標準，共有31篇符合標準的文獻納入研究，其中中文文獻26篇， 英文文獻5篇，并對其進行質量評估，文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的基本特征及質量評價結果 參與有效性研究的患者共15 091例，其中奧美拉唑組4 151 例(27.5%)，泮托拉唑組1 789例(11.9%)，雷貝拉唑組177例(1.2%)，蘭索拉唑組317例(2.1%)，埃索美拉唑組1 563例(10.4%)，對照組7 094例(47.0%)。按照Jadad量表評分標準，該研究納入文獻屬于中等質量文獻，納入文獻的基本特征及質量評價見表1。

圖1 納入文獻篩選流程

2.3網狀Meta分析結果

2.3.1證據網絡圖 不同PPI防治PCI術后雙抗治療致消化道出血療效的研究證據網絡圖見圖2，除對照組外，奧美拉唑組的圓點最大，泮托拉唑組次之，埃索美拉唑組隨后，且均與對照組之間的直線較粗，提示本研究納入文獻中大多是以一種PPI聯合DAPT與單用DAPT或DAPT聯合安慰劑治療。不同PPI防治PCI術后雙抗治療致不良心血管事件發生的研究證據網絡圖見圖3，除對照組外，奧美拉唑組的圓點最大，泮托拉唑組次之，埃索美拉唑組隨后，雷貝拉唑組與蘭索拉唑組的圓點相對較小；其中奧美拉唑、泮托拉唑及埃索美拉唑與對照組之間的直線較粗；此外，奧美拉唑與泮托拉唑之間的直線也相對較粗，提示對于不良心血管事件的研究，這兩種PPI之間的直接比較也相對較多。

2.3.2異質性檢驗及不一致性檢驗 消化道出血為結局指標的總體I2為26.2%，不良心血管事件為結局指標的總體I2為0.00%，本研究可能不存在明顯的異質性，不一致性檢驗提示ROR區間包括1，說明直接證據和間接證據一致，不存在明顯的不一致性，即直接證據和間接證據可以合并。見圖4、圖5。

2.3.3預測區間圖及結果排序圖 對不同PPI預防PCI術后雙抗治療致消化道出血的療效中，各種干預措施進行兩兩比較，6種干預措施共比較了15次，其中泮托拉唑與奧美拉唑、雷貝拉唑與奧美拉唑、蘭索拉唑與奧美拉唑兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)，而埃索美拉唑療效優于奧美拉唑，奧美拉唑優于對照組(P<0.05)；雷貝拉唑與泮托拉唑、蘭索拉唑與泮托拉唑兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)，而埃索美拉唑優于泮托拉唑、泮托拉唑優于對照組(P<0.05)；蘭索拉唑與雷貝拉唑、埃索美拉唑與雷貝拉唑兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)，雷貝拉唑優于對照組(P<0.05)；埃索美拉唑與蘭索拉唑、對照組與蘭索拉唑兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)，埃索美拉唑優于對照組(P<0.05)。見圖6。

表1 納入文獻基本特征及質量評價

A:奧美拉唑；B:泮托拉唑；C:雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E:埃索美拉唑；DAPT:雙聯抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)；placebo:安慰劑；-：無數據

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑D:蘭索拉唑：E：埃索美拉唑；F：對照組

圖2不同PPI防治PCI術后雙抗治療致消化道出血療效的證據網絡圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑;D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對照組

圖3不同PPI防治PCI術后雙抗治療致不良心血管事件的證據網絡圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對照組；ROR：相對比值比；95%CI：95%置信區間；Loop：閉合環；truncated：截斷、截獲，所對應的列的區間即為95%置信區間；Loop-specific Heterogenetiy:特異閉合環異質性

圖4不同PPI預防PCI術后雙抗治療致消化道出血療效的不一致性檢測圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對照組；ROR：相對比值比；95%CI：95%置信區間；Loop：閉合環；truncated：截斷、截獲，所對應的列的區間即為95%置信區間；Loop-specific Heterogenetiy:特異閉合環異質性

圖5不同PPI預防PCI術后雙抗治療致不良心血管事件的不一致性檢測圖

對于不同PPI預防PCI術后雙抗治療致不良心血管事件的發生中，各種干預措施進行的兩兩比較，6種干預措施同樣比較了15次，其中泮托拉唑與奧美拉唑、雷貝拉唑與奧美拉唑、蘭索拉唑與奧美拉唑、埃索美拉唑與奧美拉唑，對照組與奧美拉唑兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)；雷貝拉唑與泮托拉唑、蘭索拉唑與泮托拉唑、埃索美拉唑與泮托拉唑，對照組與泮托拉唑兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)；蘭索拉唑與雷貝拉唑、埃索美拉唑與雷貝拉唑、對照組與雷貝拉唑兩兩對比差異均無統計學意義(P>0.05)；埃索美拉唑與蘭索拉唑、對照組與蘭索拉唑、對照組與埃索美拉唑兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。見圖7。

不同PPI對PCI術后雙抗治療致消化出血的療效方面，雷貝拉唑的SUCRA值最高，其結果由優到劣依次為雷貝拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>奧美拉唑>泮托拉唑。見圖8。不同PPI預防PCI術后雙抗治療致不良心血管事件發生結果排序圖也無統計學意義。

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對照組

圖6不同PPI預防PCI術后雙抗治療致消化道出血的療效的預測區間圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對照組

圖7不同PPI預防PCI術后雙抗治療致不良心血管事件的預測區間圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對照組；Rank：等級；Probabilities:概率

圖8不同PPI預防PCI術后雙抗治療致消化道出血的療效的結果排序圖

3 討 論

目前臨床上多進行阿司匹林聯合氯吡格雷的DAPT以防止PCI術后一系列不良心血管事件發生。而DAPT的常規治療方案也使出血的風險增加，其中以消化道出血的風險最為顯著，原因主要是阿司匹林抑制了消化道黏膜上前列腺素的合成從而造成消化道黏膜的損傷出血，而氯吡格雷能抑制血小板釋放血管內皮生長因子，延長損傷部位的愈合時間。PPI是預防DAPT相關消化道損傷出血的首選藥物，可明顯降低其消化道損傷出血的發生率，其療效優于H2受體拮抗劑及其他黏膜保護劑等。而近年來有研究表明PPI可能會影響氯吡格雷的抗血小板作用和氯吡格雷的活化，進而導致患者不良心血管事件發生的風險增加，認為PPI誘發不良心血管事件的效應可能與氯吡格雷的競爭性抑制相關[42]。氯吡格雷吸收后約85%經酯酶代謝為無活性的產物，而剩下的15%經肝臟CYP2C19和CYP3A4代謝為活性產物，進而發揮抗血小板作用，PPI與氯吡格雷有相似的代謝途徑，當兩藥合用時兩者可能通過競爭性抑制CYP2C19上相同的位點使氯吡格雷的活化受到抑制[43-44]，臨床上常用的5種不同種類的PPI競爭性抑制作用及強度也不同。

本研究結果顯示，不同PPI對防治PCI術后雙抗治療致消化出血的療效方面差異有統計學意義，通過計算SUCRA值得出順序由優到劣依次為雷貝拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>奧美拉唑>泮托拉唑，由此可知雷貝拉唑效果最好，其療效優于其他種類的PPI。雷貝拉唑為經典的質子泵抑制藥物，酸解離常數較其他種類PPI高，可選擇性、非競爭性地對細胞膜中H+，K+-ATP酶活性進行抑制，短時間內提高胃內pH，從而長期有效地抑制胃酸分泌達到降低消化道出血的效果[45-46]。相關研究指出雷貝拉唑口服吸收速度快，生物利用度高，對肝細胞色素無明顯影響，不干擾肝臟的正常藥物代謝，具有較高的安全性[47]。然而，近年來有研究表明PPI可能減弱氯吡格雷的抗凝作用，影響氯吡格雷的活化，進而增加不良心血管事件的發生率，PPI對氯吡格雷的抗凝作用減弱可能是通過競爭性抑制CYP2C19實現的[48]。但在不同的CYP同工酶中，CYP2C19(>80%)和CYP3A4參加除雷貝拉唑外的PPI代謝，雷貝拉唑主要通過非酶途徑代謝轉化為硫醚化合物，僅很少一部分通過CYP2C19和CYP3A4氧化為脫甲基雷貝拉唑或雷貝拉唑砜[49-50]。

Li等[51]比較不同PPI對CYP2C19抑制的效力強度及特異性，結果顯示奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑均對CYP2C19具有競爭性抑制作用，以抑制常數(Ki)分析比較了不同PPI對CYP2C19抑制效力(通常認為Ki越小，對該同工酶抑制效力越強)，其Ki依次為蘭索拉唑0.65～0.83 μmol/L，奧美拉唑2～6 μmol/L，埃索美拉唑約8 μmol/L，雷貝拉唑17～21 μmol/L，泮托拉唑14～69 μmol/L，表明雷貝拉唑、泮托拉唑對其抑制效力較弱。有瑞典學者認為5種PPI均可競爭性抑制CYP2C19，抑制強度順序為奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[52]。有韓國學者認為不同PPI對CYP2C19的抑制能力為奧美拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>右蘭索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[53]。總之，雷貝拉唑、泮托拉唑對于CYP2C19的抑制作用最弱。理論上，雷貝拉唑、泮托拉唑對于增加不良心血管事件發生風險低于其他類型PPI，但本研究的結果提示它們之間的差異無統計學意義，目前尚無法解釋這種現象的真正原因，仍需進行不斷研究，但選擇雷貝拉唑或泮托拉唑在理論上是可行的、合理的。

綜上所述，雷貝拉唑能有效降低PCI術后雙抗治療致消化道出血的發生率，且優于其他種類的PPI，在不良心血管事件發生風險方面，理論上雷貝拉唑也是最佳選擇，與其他PPI相比，至少不增加不良心血管事件的發生率。因此，對于PCI術后長期 DAPT治療的患者常規使用雷貝拉唑預防消化道出血是一個較好的選擇。但本網狀Meta分析納入研究的例數存在偏差，目前能夠搜索到的關于雷貝拉唑和蘭索拉唑相關研究的文獻較少，可能對研究結果造成一定影響，因此仍需要進行大量前瞻性的多中心、隨機、雙盲、對照試驗來證實，從而探索防治PCI術后DAPT治療致消化道出血的最佳治療措施。