補硒治療甲狀腺功能正常的慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的療效探究

冼秋花 劉美志 孫杜桑 邱軍輝 雷 濤

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)是T細胞介導的免疫炎性反應，由日本研究者慢性淋巴細胞性策于1912年首先報道而得名，歸屬于自身免疫性甲狀腺炎。HT以甲狀腺腫、甲狀腺內淋巴細胞浸潤與血清中甲狀腺特異性自身抗體——TPOAb、TGAb水平升高為主要特征[1]。在我國HT的發生率呈上升趨勢，其發生率為0.3%～10.0%，女性發生率是男性的5～10倍，以30～50歲女性居多[2]。HT患者甲狀腺多呈彌漫性腫大、質韌硬，有咽部不適、吞咽困難、頸部壓迫感等臨床癥狀，其病理檢查可見大量淋巴細胞及漿細胞浸潤。但HT的發病機制尚未明確，可能與遺傳因素、免疫失調、細胞凋亡及碘的攝入等因素有關[3]。除肝臟、腎臟組織外，硒在甲狀腺組織中的含量明顯比其他組織高。據相關研究報道，硒是人體內的一種必需微量元素，以硒蛋白形式殺傷炎性細胞，可抑制甲狀腺組織的氧化反應，具有免疫增強的作用，能改善HT患者的自身免疫情況[4]。本研究旨在探討補硒對甲狀腺功能正常的HT患者自身抗體及甲狀腺功能的影響，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料:選擇2016年10月～2018年10 月在上海中醫藥大學附屬普陀醫院內分泌科接受治療的甲狀腺功能正常的HT患者120例，均符合1975年Fisher提出的慢性淋巴細胞性甲狀腺炎診斷標準。納入標準:①性別不限；②年齡18～70歲；③甲狀腺功能正常且甲狀腺抗體水平升高者，血清TPOAb≥60U/ml和(或)TGAb≥60U/ml；④具備對藥物藥理特性及可能發生反應的認知能力；⑤對本研究知情，并簽署知情同意書者。排除標準:①甲狀腺腫瘤患者；②經131I治療者；③對試驗藥物過敏者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤伴有自身免疫性腎上腺皮質功能減退、系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病者；⑥有嚴重的心臟、肝臟、腎臟、腦和造血系統及代謝性疾病，或合并精神病或抑郁癥；⑦近3個月服用免疫調節藥物者。所有患者除患HT外未發現其他明顯臟器病變。對所有患者予以硒酵母膠囊(每次200μg，每天2次)治療3、6、12個月，觀察治療前后血清中甲狀腺自身抗體水平及甲狀腺功能的變化。

2.治療方法：對所有患者均給予硒酵母膠囊(商品名富?？?，蕪湖華信生物藥業股份有限公司出品，每粒含硒100μg，批號：H20052532)，每天2次，每次2粒，口服，療程為12個月。

3.觀察指標及其檢測方法：測定治療前后甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體。分別在治療前、治療3、6、12個月后抽取患者靜脈血3ml，采用化學發光微粒子免疫法檢測血清FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb水平。

結 果

1.甲狀腺功能指標比較:當TPOAb、TGAb未達到頂值時(即TPOAb<1300U/ml，且TGAb<500U/ml)，66例患者補硒治療3、6、12個月后與治療前血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。當TPOAb、TGAb達到頂值時(即TPOAb>1300U/ml或TGAb>500U/ml)，54例患者補硒治療3、6、12個月后與治療前血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表1 66例患者甲狀腺功能指標比較

表2 54例患者甲狀腺功能指標比較

2.甲狀腺自身抗體水平比較:當TPOAb、TGAb未達到頂值時(即TPOAb<1300U/ml，且TGAb<500U/ml)，66例患者補硒治療3、6、12個月后血清TPOAb水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。與治療前比較，患者補硒治療3個月后，TGAb水平雖下降，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療6、12個月后TGAb水平顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 66例患者甲狀腺自身抗體水平比較

3.當TPOAb、TGAb達到頂值時(即TPOAb>1300U/ml或TGAb>500U/ml)，54例患者補硒治療3、6個月后與治療前血清TPOAb、 TGAb水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療12個月后，TPOAb、TGAb水平雖下降，但差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 54例患者甲狀腺自身抗體水平比較

討 論

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎是在1912年由日本研究者Hashimoto提出的。該疾病近年來發生率持續增長，尤其常見于30～50歲女性，其隱匿性較強，早期可能無任何臨床癥狀，發展進程較慢，待呈現明顯甲狀腺腫時，可能已潛伏2～4年[5]。有相關研究表明HT與甲狀腺癌的發病具有一定相關性[6]。且低硒人群得甲狀腺癌的風險高，可能是通過影響甲狀腺自身免疫反應導致甲狀腺癌，補硒可防治甲狀腺癌[7]。HT可分為甲狀腺功能亢進期(早期)、甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退并存期(中期)、甲狀腺功能減退期(晚期)，當患者出現明顯癥狀就診時，多處于中晚期。HT以血清中甲狀腺特異性自身抗體水平升高和甲狀腺彌漫性腫大為主要特征，TGAb、TPOAb與甲狀腺相關受體結合，影響甲狀腺球蛋白抗原的攝取、加工，激活自然殺傷細胞去攻擊靶細胞，使甲狀腺細胞被破壞，最終導致HT[8]。因而檢測血清TGAb、TPOAb水平是否升高尤為重要，這樣能做到早發現、早治療。

硒是人體內一種必需的微量元素，具有免疫增強作用，甲狀腺是人體器官中含硒量最高的內分泌腺體。谷胱甘肽過氧化物酶能清除甲狀腺體內過多的毒性物質，如H2O2、脂質、磷脂過氧化物、自由基等，使甲狀腺濾泡上皮細胞免受氧化損傷[9]。硒作為谷胱甘肽過氧化物酶的活性輔助因子及電子供體，主要通過硒蛋白發揮生理作用，可抑制甲狀腺體內的氧化反應，阻止抗體升高，減輕甲狀腺的炎性反應，防止甲狀腺組織的進一步破壞[10]。且硒蛋白可增強機體的體液免疫、細胞免疫[11]。硒缺乏時H2O2及活性氧中間產物不能得到及時清除，會破壞甲狀腺細胞，致使TG、TPO釋放入血液循環，引起自身免疫反應。有機硒能催化氧化型谷胱甘肽轉變為還原型谷胱甘肽，增強機體自身的免疫力，對體內自由基進行清除、抑制過氧化脂質的產生、抗炎、抗氧化、排除機體內毒素[12]。有研究表明，給予93例HT患者補硒治療，可有效降低血清中TPOAb水平，減少自身抗體對甲狀腺組織的破壞，緩解自身免疫炎性反應[13]。但有研究發現硒對人體的健康作用呈U型曲線，缺硒狀態補硒是有益的，高硒或正常狀態時可能有害[14]。Th1/Th2比例升高可誘發抗體依賴與細胞介導的毒性作用。有研究發現，缺硒會導致機體內T淋巴細胞亞群的平衡傾斜，通過補硒治療可減小Th1/Th2比例，使血清TGAb、TPOAb及甲狀腺淋巴細胞的浸潤水平降低[15]。由此可見補硒療效尚存爭議，可能與個體的硒含量有關，仍需要開展大樣本的臨床研究來證實硒對HT的作用。

本研究結果顯示，給予硒酵母膠囊400μg/d治療3、6、12個月后，患者血清TGAb、TPOAb水平較治療前下降。當TPOAb、TGAb未達到頂值時，補硒治療6、12個月，差異有統計學意義(P<0.05)；當TPOAb、TGAb達到頂值時，補硒治療3、6個月，差異有統計學意義(P<0.05)?？梢姡瑢τ贖T患者而言，補硒治療6個月后，即可確定是否有療效，再進一步確定治療方案。本研究表明，硒對HT患者有一定的免疫調節作用，可能是通過打斷免疫反應的連鎖效應或阻斷細胞免疫應答的某一個環節，從而減少TGAb、TPOAb的產生，進而發揮免疫調節作用，緩解甲狀腺的自身免疫炎性反應。同時，硒可能是通過產生免疫激活效應，調節T淋巴細胞因子的分泌與B淋巴細胞的增殖、分化，進而增強機體免疫力。韓娜[16]對自身免疫性甲狀腺炎患者予以硒酵母片治療，發現補硒可通過調節異常免疫反應降低TSH、TPOAb、TGAb水平，減小亞甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退發生的概率。吳文波等[17]選用74例HT患者予以硒酵母治療可降低血清TPOAb、TgAb水平，增高CD4+/CD8+與CD4+T細胞百分比，說明硒作用機制可能與改善T淋巴細胞遺傳缺陷有關。但其具體機制還有待于深入研究證實。補硒治療的有效劑量和療程等仍需進一步探索研究才能得以明確。

綜上所述，缺硒會直接導致人體免疫力、甲狀腺抗氧化能力下降；對慢性淋巴細胞性甲狀腺炎患者進行補硒治療能有效降低TGAb、TPOAb抗體水平，抑制甲狀腺體內的氧化反應，增強機體的免疫力，減輕自身免疫炎性反應，緩解病情的發展，預防甲狀腺癌的發生，但對甲狀腺功能無明顯影響。