栗占國(guó)：我國(guó)自身免疫病前沿研究趕超國(guó)際一流水平

文/圖 《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》 費(fèi) 菲

今年是建國(guó)70 周年，回顧我國(guó)風(fēng)濕免疫專科發(fā)展的歷史，以1985 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)正式成立為標(biāo)志，34 年風(fēng)雨兼程，在無(wú)數(shù)風(fēng)濕病學(xué)研究者的不懈努力下，我國(guó)風(fēng)濕病診治及研究在全球嶄露頭角，部分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)與國(guó)際同步，正趕超國(guó)際一流水平。

中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)前任主任委員栗占國(guó)教授，多年來(lái)在風(fēng)濕免疫學(xué)基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域里“深耕細(xì)作”，致力于研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制及免疫干預(yù)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及干燥綜合征（SS）的早期診斷及治療，取得了具有理論意義及臨床實(shí)用價(jià)值的一系列創(chuàng)新性成果。他首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎致病抗原及其致病機(jī)制，是近年來(lái)國(guó)際類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一；他建立了早期RA（E-RA）分類診斷標(biāo)準(zhǔn)和多種免疫診斷方法，并建立了一系列風(fēng)濕病和臨床免疫診斷方法；他起草并主持制定了《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》，完成了大樣本的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病率及致殘率等流行病學(xué)調(diào)查。他研究和建立的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的免疫治療方法，已被列入國(guó)外教科書(shū)。

作為國(guó)際著名專家擔(dān)任國(guó)際風(fēng)濕病聯(lián)盟（ILAR）前主席和亞太風(fēng)濕病聯(lián)盟（APLAR）前主席的經(jīng)歷，使栗占國(guó)教授具備了更高瞻遠(yuǎn)矚的國(guó)際視野和廣泛的國(guó)際“朋友圈”，從洞悉國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)最新研究、技術(shù)和動(dòng)向的高度出發(fā)，他的見(jiàn)解和行動(dòng)對(duì)國(guó)內(nèi)風(fēng)濕免疫科的發(fā)展起到了引領(lǐng)和帶動(dòng)作用。日前，本刊記者

聯(lián)合幾家媒體有幸對(duì)栗占國(guó)教授進(jìn)行了采訪。

栗占國(guó)教授首先回顧了中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)創(chuàng)辦28 年來(lái)所經(jīng)歷的艱難和取得的成就。中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)于1991 年成立，并于同年9 月在上海召開(kāi)第一屆全國(guó)臨床免疫學(xué)術(shù)大會(huì)，大會(huì)邀請(qǐng)沈倍奮教授作特邀報(bào)告，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)顧方舟理事長(zhǎng)代表中國(guó)免疫學(xué)會(huì)致辭，來(lái)自全國(guó)近300 名臨床免疫學(xué)者參會(huì)。時(shí)任主任委員的孔憲濤教授對(duì)臨床免疫學(xué)的概念、定位、職責(zé)、功能等方面進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。成立后的臨床免疫分會(huì)，積極聯(lián)系相關(guān)國(guó)際組織和其他國(guó)家的臨床免疫學(xué)會(huì)，探討學(xué)術(shù)交流和合作。

1992 年8 月，第八次IUIS 國(guó)際大會(huì)在布達(dá)佩斯召開(kāi)，會(huì)中召開(kāi)了國(guó)際臨床免疫會(huì)議，孔憲濤教授和曹雪濤教授受邀參加。1995 年7 月，孔憲濤教授受時(shí)任IUIS 臨床免疫委員會(huì)主席Fahey 教授之邀參加在美國(guó)舊金山召開(kāi)的IUIS 臨床免疫委員會(huì)工作會(huì)議，并于1996 年選派人員到美國(guó)UCLA 學(xué)習(xí)臨床免疫新技術(shù)、新進(jìn)展，特別是HIV 感染的免疫學(xué)診斷。1996 年7 月，第二屆全國(guó)臨床免疫學(xué)術(shù)大會(huì)在云南昆明召開(kāi)，到會(huì)人數(shù)110 余人，會(huì)議主要討論了傳染免疫的實(shí)驗(yàn)診斷包括肝炎、AIDS 和自身免疫病等，會(huì)上邀請(qǐng)?zhí)掌涿艚淌谧髁烁窝酌庖叩膶W(xué)術(shù)報(bào)告。1999 年，第三屆全國(guó)臨床免疫學(xué)術(shù)大會(huì)年在湖北宜昌召開(kāi)，周光炎教授到會(huì)作了醫(yī)學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展的專題報(bào)告，王虹崢主任代表中國(guó)免疫學(xué)會(huì)致辭。會(huì)議代表150 余人，交流論文100 余篇。

1999 年5 月，全國(guó)自身免疫研討會(huì)在上海舉辦，研討會(huì)就自身免疫與凋亡、自身免疫性疾病中的相關(guān)基因、自身免疫性疾病的臨床診斷以及酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）、生物芯片、蛋白質(zhì)印跡法（Western Blot）、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)自身抗體的進(jìn)展等諸多方面進(jìn)行了探討。

2002 年11 月，第四屆全國(guó)臨床免疫學(xué)術(shù)大會(huì)暨全體委員會(huì)議在福建廈門召開(kāi)。到會(huì)代表200 余人，交流論文近200 篇。德國(guó)呂北克大學(xué)Stocker 教授、孔憲濤教授到會(huì)作報(bào)告。在委員會(huì)議換屆選舉中，仲人前教授被推選為主任委員,翁孟武和栗占國(guó)教授為副主任委員。

□栗占國(guó)：提出好的科學(xué)問(wèn)題是研究的關(guān)鍵

2005 年6 月，在重慶舉辦了重慶、香港、上海三地臨床免疫研討會(huì)，7 月在甘肅蘭州舉辦了傳染免疫檢驗(yàn)研討會(huì)。9 月起，組織全國(guó)17 家三甲醫(yī)院（其中香港2 家）參加了每年兩次的由加拿大衛(wèi)生部組織的國(guó)際免疫質(zhì)量保證計(jì)劃會(huì)議。

2006 年8 月，第五屆全國(guó)臨床免疫學(xué)術(shù)大會(huì)暨全體委員會(huì)議在四川成都召開(kāi)，大會(huì)共收集論文222 篇，參會(huì)人員300 多人。

2007 年3 月，自身免疫性肝病國(guó)際研討會(huì)在上海舉辦，美國(guó)Gershwin 教授、意大利Ivennini 教授、國(guó)內(nèi)的邱德凱教授和姚定康教授分別就原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)調(diào)查、診斷和治療進(jìn)行了專題講座，并與200 多位與會(huì)代表及40多位PBC 患者和家屬進(jìn)行面對(duì)面交流和溝通。

由于我國(guó)公共交通行業(yè)的蓬勃發(fā)展，公路大中修養(yǎng)護(hù)工程逐漸引起大眾廣泛關(guān)注，通過(guò)不斷提升我國(guó)大中修養(yǎng)護(hù)水平，能夠更好的延長(zhǎng)公路使用時(shí)間，降低道路交通事故的發(fā)生次數(shù)與概率。目前我國(guó)公路大中修養(yǎng)護(hù)過(guò)程之中，仍然存在很多問(wèn)題需要解決，本文主要研究公路大中修工程養(yǎng)護(hù)要點(diǎn)。

2007 年6 月，全國(guó)臨床免疫和分子生物學(xué)研討會(huì)在桂林舉辦，會(huì)議代表有300 多人，采用特邀報(bào)告和專題討論相結(jié)合、前沿進(jìn)展和實(shí)際應(yīng)用相結(jié)合的方法進(jìn)行了深入研討。2007 年8 月，HBV 免疫學(xué)和分子生物學(xué)診斷論壇在上海舉辦，圍繞HBV 定量PCR 檢測(cè)、HBV 基因突變、抗原突變檢測(cè)、相關(guān)免疫分子檢測(cè)等進(jìn)行了熱烈討論。2008 年10 月，臨床免疫分會(huì)首屆兒科臨床免疫學(xué)研討會(huì)在上海舉辦。

2012 年5 月27 日，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)第六屆委員會(huì)成立會(huì)議在北京西苑飯店召開(kāi)，北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科栗占國(guó)教授當(dāng)選為為第六屆中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)主任委員。

2019 年7 月12 日～14 日，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)2019 年會(huì)暨北大醫(yī)學(xué)交叉學(xué)科論壇在北京召開(kāi)。據(jù)注冊(cè)統(tǒng)計(jì)，本屆年會(huì)共有臨床免疫及相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域500 余人參加，由于內(nèi)容突出國(guó)際前沿性研究，70%以上的參會(huì)嘉賓是副主任醫(yī)師、副教授、副研究員以上的高職人員，這一比例相當(dāng)高，超過(guò)了一般臨床專業(yè)年會(huì)高年資專家參會(huì)比例。還有一部分參會(huì)者在國(guó)外稱為Research fellow，大致相當(dāng)于國(guó)內(nèi)的研究生、博士后年資,占20%左右。總體來(lái)說(shuō)，具有專業(yè)背景的參會(huì)嘉賓達(dá)到了80%～90%。

中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫學(xué)分會(huì)確定每年舉辦臨床免疫學(xué)年會(huì)后，吸引了更多人關(guān)注會(huì)議的內(nèi)容和時(shí)間，參會(huì)者十分踴躍。從臨床免疫到基礎(chǔ)免疫以及其他的相關(guān)領(lǐng)域，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展都較為成熟，研究者們清楚目前的問(wèn)題和癥結(jié)所在，比如對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、臨床缺乏的一些診斷和治療的方法等。同時(shí)，臨床和基礎(chǔ)研究者們都清楚地意識(shí)到應(yīng)彼此合作才能開(kāi)展更好的研究。通過(guò)年會(huì)這一形式把這兩部分研究者召集在一起，讓大家在年會(huì)的平臺(tái)上有機(jī)會(huì)當(dāng)面了解對(duì)方的研究工作進(jìn)展，詢問(wèn)自己感興趣的話題，促進(jìn)彼此間的交流與合作。

《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》：栗教授，您好！您前不久發(fā)表的“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域深度測(cè)序研究”，研究結(jié)果是對(duì)發(fā)病機(jī)制探索的又一重要成果，揭示了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）新的標(biāo)志性遺傳特征，為特異性診斷和治療提供新的線索和干預(yù)靶點(diǎn)，在線刊發(fā)在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Ann Rheum Dis》（《風(fēng)濕病學(xué)年鑒》）。請(qǐng)您談?wù)勏嚓P(guān)的工作和研究的臨床轉(zhuǎn)化前景。

栗占國(guó)教授：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生是和多種因素有關(guān)的。遺傳因素是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要原因之一。既往開(kāi)展多年的研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與多種類風(fēng)濕因子有關(guān)聯(lián)，比如說(shuō)HLA～DR4，但由于受到當(dāng)時(shí)技術(shù)的限制，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎遺傳領(lǐng)域分解得還不夠細(xì)。由于測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在我們可以通過(guò)精細(xì)的測(cè)序發(fā)現(xiàn)新的遺傳變異，從而為RA 的機(jī)制研究、認(rèn)識(shí)疾病以及診斷，甚至未來(lái)靶向治療的方法，提供進(jìn)一步的線索。這一新發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)（HLADQα1:160D）是我國(guó)漢族類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的另一個(gè)強(qiáng)相關(guān)遺傳因素，其易感風(fēng)險(xiǎn)高于已知的HLA-DRB1。此次研究結(jié)果，一方面具有較大的診斷意義，在既往類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究中占有非常獨(dú)特的意義——更多的患者可以通過(guò)基因檢測(cè)，得到是否患有此種疾病的提示，從而有利于RA 的早期診斷和治療。另一方面的意義，在于有可能由此發(fā)展成新的診斷方法。與此同時(shí)，新發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)（HLA-DQα1:160D）作為一個(gè)靶向分子也有可能形成新的治療手段。

《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》：在治療方面，已用于臨床的生物靶向治療低劑量白介素-2（IL-2）對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療療效明顯，請(qǐng)您介紹相關(guān)的進(jìn)展和未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。

栗占國(guó)教授：這是我們風(fēng)濕免疫病專業(yè)領(lǐng)域里目前發(fā)展比較快的一個(gè)研究方向。自身免疫疾病的早診是臨床迫切需要解決的問(wèn)題。由于診斷方法的欠缺，很多患者不能及時(shí)診斷，因此很多開(kāi)展基礎(chǔ)研究的實(shí)驗(yàn)室也在研究一些特異性的診斷方法。我的團(tuán)隊(duì)基于機(jī)制研究的發(fā)現(xiàn)，建立了早期免疫診斷體系和標(biāo)準(zhǔn)，圍繞著三個(gè)主要疾病——類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和干燥綜合征（SS），分別發(fā)現(xiàn)了一些具有臨床意義的標(biāo)志性分子。

生物靶向治療是系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一疾病在未來(lái)若干年的主要研究方向之一。越來(lái)越多的患者未來(lái)會(huì)接受生物靶向治療，減少傳統(tǒng)非靶向藥物的使用，從而使患者獲得更好的療效，安全性也會(huì)提高。但目前國(guó)內(nèi)的生物靶向治療研究相對(duì)較少，還不像國(guó)外那么普遍。希望我們臨床和實(shí)驗(yàn)室研究者能開(kāi)展更多的合作，研究一些新的治療方法，使患者獲益。

《知識(shí)分子》：用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的國(guó)家1.1 類新藥（注射用FNS007）獲批進(jìn)入Ⅰ期臨床。經(jīng)歷了10 年才推到了臨床Ⅰ期，在由技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化的推進(jìn)過(guò)程中，您遇到過(guò)什么阻力？這10 年間有什么心得體會(huì)？

栗占國(guó)教授：可以從兩方面講，一方面，實(shí)驗(yàn)本身很難。首先當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)開(kāi)展一些研究和實(shí)驗(yàn)的方法還較為有限，比如我當(dāng)時(shí)需要的多肽，全國(guó)只有一家公司能做，因?yàn)殡暮铣蓵r(shí)需要特別修飾，所以技術(shù)上受到限制。其次，時(shí)間周期也比較長(zhǎng)，比如肽的合成需要等上一至兩個(gè)月，技術(shù)不成熟，實(shí)驗(yàn)方法也在摸索中，不同的模型通過(guò)患者外周血等的驗(yàn)證，所需的時(shí)間也很長(zhǎng)。另一方面，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研制的大環(huán)境還不成熟，比如拿到批文需要等待的時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)，想找一個(gè)企業(yè)來(lái)推動(dòng)研究，很多企業(yè)不敢接，因?yàn)樗铝耍瑢儆趂irst-in-class 的新藥。這是一個(gè)非常有前景的小分子藥物，企業(yè)擔(dān)心市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)太大，耽誤了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，才走到Ⅰ期臨床。

因此，我希望國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的大環(huán)境得到進(jìn)一步的改善。與過(guò)去相比，企業(yè)敢于投資一些新藥，但應(yīng)該有更多的企業(yè)敢于擔(dān)些風(fēng)險(xiǎn)，我認(rèn)為這種投資甚至是一種社會(huì)責(zé)任。幾位教授在年會(huì)上講到，國(guó)際上幾乎沒(méi)有我們自己克隆的細(xì)胞因子，國(guó)產(chǎn)的原研藥還很少，相信國(guó)家會(huì)有更好的政策鼓勵(lì)更多的企業(yè)投入，為國(guó)家和民族的發(fā)展作出更多的貢獻(xiàn)。

《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》：2018 年10 月，您和清華團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）雜志首次報(bào)道人類免疫球蛋白IgG1 胞內(nèi)區(qū)存在增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）易感性的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP），并發(fā)現(xiàn)該SNP 參與調(diào)控B 細(xì)胞，為研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制和免疫治療提供新的理論支持。請(qǐng)您談?wù)勎磥?lái)在這個(gè)領(lǐng)域以及臨床應(yīng)用方面的計(jì)劃？

栗占國(guó)教授：這項(xiàng)研究的意義有兩方面:首先，第一次證明了一個(gè)基因的變異可以導(dǎo)致自身免疫的異常，通過(guò)導(dǎo)致自身免疫異常，引起狼瘡這樣一種疾病，因此可以針對(duì)這一分子來(lái)干預(yù)它對(duì)B 細(xì)胞的過(guò)度的活化，可能會(huì)是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。其次，這一分子的發(fā)現(xiàn)，可能對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)具有一定意義，但這項(xiàng)工作還有很長(zhǎng)的路要走，還需要時(shí)間。

《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》：聽(tīng)聞不久前您受聘擔(dān)任The Lancet Rheumatology（《柳葉刀-風(fēng)濕病學(xué)》）雜志編委，也多年擔(dān)任Clinical Rheumatology、International Journal of Rheumatic Diseases 國(guó)際抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ILAR）和亞太風(fēng)濕病聯(lián)盟（APLAR）的兩大官方雜志的副主編。請(qǐng)問(wèn)您在審稿過(guò)程中發(fā)現(xiàn)中國(guó)學(xué)者和國(guó)外學(xué)者在研究視角和研究重點(diǎn)方面有哪些不同？

栗占國(guó)教授：近幾年從稿件中所看到的，在風(fēng)濕病領(lǐng)域里，國(guó)內(nèi)學(xué)者的很多研究已經(jīng)走在了國(guó)際前沿，但是領(lǐng)域還比較窄，相對(duì)較為局限。發(fā)達(dá)國(guó)家研究者從事的領(lǐng)域覆蓋面更廣，而我們只在一小部分或個(gè)別領(lǐng)域中領(lǐng)先，這就是差距。因此，我在今年年會(huì)上也分析了自身免疫病的臨床前沿研究所面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，希望能為大家提供一些參考。

國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界應(yīng)更多從國(guó)際最前沿的領(lǐng)域來(lái)開(kāi)展臨床和基礎(chǔ)研究。有志于開(kāi)展前沿性臨床或基礎(chǔ)研究的專家們和實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)選擇原創(chuàng)性的、國(guó)際前沿的、能解決實(shí)際臨床問(wèn)題的研究作為自己的起點(diǎn)，要有“彎道超車”的精神。提出好的科學(xué)問(wèn)題和臨床問(wèn)題才是研究者應(yīng)該關(guān)注的。當(dāng)研究者只停留于對(duì)現(xiàn)象的觀察，就很難做出最前沿的研究。

《中國(guó)社區(qū)醫(yī)師》：基層醫(yī)生在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的慢病管理和規(guī)范化治療方面可能還有所欠缺，請(qǐng)您提出一些建議和指導(dǎo)。

栗占國(guó)教授：目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是最常見(jiàn)的風(fēng)濕免疫病之一。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的高致殘率是面臨的困境，如何解決？主要從兩方面解決：首先，從醫(yī)生的角度，要掌握一些類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷的方法，更好地了解這一疾病。要了解一些類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎規(guī)范治療的方法，比如專家建議和指南中對(duì)用藥是如何具體規(guī)范的？臨床醫(yī)師應(yīng)該按照指南建議去用藥。但僅僅知道指南推薦的那些用藥方式還不夠，因?yàn)槊總€(gè)患者的臨床特征是不一樣的，還應(yīng)該追求個(gè)體化用藥，要給每個(gè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者找到最適合的治療方法和方案，即有效又安全的治療方法。只要制定了好的方案并逐漸改善，就一定能使患者的疾病得到緩解。下一次隨診應(yīng)該有更大改善，臨床醫(yī)生要有這樣的治療理念。

其次，從患者角度看，要解決疾病問(wèn)題應(yīng)該選擇到風(fēng)濕免疫專科就診。大多數(shù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不清楚怎么治療，出現(xiàn)了有病亂投醫(yī)的現(xiàn)象，比如找些偏方或止疼藥，導(dǎo)致治標(biāo)不治本，病情出現(xiàn)反復(fù)，最后發(fā)生殘疾，等出現(xiàn)殘疾再求助于專科醫(yī)師，治療上就會(huì)非常被動(dòng)。患者應(yīng)該知道兩件事：一是選擇到風(fēng)濕免疫專科看病，二是每個(gè)患者都需要很好的個(gè)體化治療方案，而不僅僅是臨時(shí)緩解癥狀。當(dāng)出現(xiàn)病情反復(fù)的情況，說(shuō)明這個(gè)治療方案需要調(diào)整。患者應(yīng)十分明確的是，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等風(fēng)濕免疫病可以緩解，但需要個(gè)體化治療。