醫(yī)用幾丁糖聯(lián)合雙醋瑞因治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效研究

葉 勁 左云周 樊 帆 嚴(yán)小康 左昌俊 梅賢忠 張 琦

湖北六七二中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院，湖北武漢 430079

膝關(guān)節(jié)作為屈戌關(guān)節(jié)承擔(dān)負(fù)重功能，其主要的屈伸和旋轉(zhuǎn)的活動因素使得膝關(guān)節(jié)發(fā)生病變尤為多見，特別是退行性骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）最常見。KOA 是一種慢性退行性關(guān)節(jié)病。整個膝關(guān)節(jié)內(nèi)的一系列病理變化包括：軟骨損失，骨變形，滑液分泌過多，腫脹，滑膜炎癥（滑膜炎），骨髓損傷等導(dǎo)致骨組織增生或骨刺形成而影響關(guān)節(jié)運(yùn)動。該病以關(guān)節(jié)軟骨破壞和炎癥反應(yīng)為主要特點(diǎn)[1-2]。主要見于中老年人，隨著當(dāng)代中國人口老年化的發(fā)展膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療越來越引起骨科醫(yī)生的重視。目前在中國用于保守治療OA 的藥物早期的有口服止痛藥如對非甾類抗炎藥（NSAIDs）、膝關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉、糖皮質(zhì)激素藥和傳統(tǒng)中藥口服或外敷、拔罐、按摩、膏藥傳統(tǒng)治療方式[3-6]。后來隨著改善軟骨代謝作用的藥物備受關(guān)注醫(yī)用幾丁糖應(yīng)運(yùn)而生[7-8]。通過分析KOA 的病理可以發(fā)現(xiàn)控制膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥反應(yīng)以及保護(hù)軟骨和促進(jìn)軟骨修復(fù)會在治療KOA 中占核心比重，故此次歷時約兩年設(shè)計(jì)膝關(guān)節(jié)腔注射醫(yī)用幾丁糖加口服雙醋瑞因膠囊（試驗(yàn)組）與膝關(guān)節(jié)腔注射曲安奈德加口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊（對照組）治療膝骨關(guān)節(jié)炎（OA）的隨機(jī)對照試驗(yàn)，從膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎病理發(fā)展入手聯(lián)合用藥控制觀察療效以及安全性從而為臨床運(yùn)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)研究中心的醫(yī)師通過體檢確認(rèn)醫(yī)學(xué)上符合受試條件身體健康的男性或女性，年齡50 ～70 歲，按照美國風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)標(biāo)準(zhǔn)診斷為膝骨關(guān)節(jié)，身高體重指數(shù)（BMI）≤28 有膝關(guān)節(jié)的OA 的病史或者目前診斷為膝關(guān)節(jié)OA，放射學(xué)診斷OA 嚴(yán)重度為Ⅱ級、Ⅲ級或Ⅳ級（Kellgren-Lawren’ce 標(biāo)準(zhǔn)）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）依據(jù)Kellgren and Lawrence影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，判斷膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重程度指數(shù)為Ⅰ或Ⅴ（自限性或過重不能有效評估）；（2）過度肥胖者或喜歡洗溫水浴者；（3）篩選前3 個月內(nèi)對待研究的膝關(guān)節(jié)進(jìn)行過腔內(nèi)注射或者關(guān)節(jié)鏡檢查或試驗(yàn)前4 個月內(nèi)曾口服慢效治療藥物者；（4）曾有或現(xiàn)在仍有藥物濫用或者酗酒和正在服用抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜藥物者；（5）待研究的膝關(guān)節(jié)曾進(jìn)行過關(guān)節(jié)置換；（6）對研究藥物中任一成份過敏；（7）待研究膝關(guān)節(jié)有結(jié)晶性滑膜（關(guān)節(jié)）炎（如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、假性痛風(fēng)、類固醇關(guān)節(jié)炎、羥磷石沉積癥）、急性炎型關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或其他炎性關(guān)節(jié)炎的證據(jù)；（8）現(xiàn)患或病史中有糖尿病、腸道紊亂、膀胱功能紊亂，心血管或外周血管疾病、肺水腫、心肌病、肝臟疾病、凝血功能障礙、出血性疾病、接受抗凝治療或其他；（9）除了OA 之外，由于其他慢性或復(fù)發(fā)性疼痛而服用止痛藥（如對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、阿司匹林、麻醉類止痛藥、含有止痛成份的復(fù)方非處方藥、可能含有止痛活性成份的草藥、局部止痛藥）；（10）在篩選和（或）基線視訪時待研究的膝關(guān)節(jié)具有臨床意義的炎癥活動的體征如發(fā)紅、發(fā)熱或有關(guān)節(jié)凸出、關(guān)節(jié)輪廓模糊；（11）任意一側(cè)膝關(guān)節(jié)患有神經(jīng)性疼痛；（12）待研究的繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎包括（但不限于）變形性骨炎（佩吉特骨病）、關(guān)節(jié)骨折、嚴(yán)重發(fā)育不良或先天性異常、黃褐病、狼瘡、肢端肥大癥、血色素沉著病、原發(fā)性軟骨瘤病；（13）感染活動期、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥、結(jié)核病活動期、腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移；（14）篩選前60d 內(nèi)接受全身性或關(guān)節(jié)腔內(nèi)的激素治療；（15）研究者認(rèn)為存在顯著健康問題或皮膚問題會影響參加研究和貼劑貼附；（16）篩選前6 個月內(nèi)該部位有創(chuàng)傷或者外科手術(shù)，或該部位有三次或以上創(chuàng)傷或外科手術(shù)史；（17）未絕經(jīng)女患者，治療為1 個月時間，為避免月經(jīng)對不良事件的影響。

1.2 藥品及給藥方法以及注意事項(xiàng)

試驗(yàn)組膝關(guān)節(jié)定時每兩周一次關(guān)節(jié)腔注射醫(yī)用幾丁糖（上海其勝生物制劑有限公司，2103 第3640946 號）2.0mL 加口服雙醋瑞因膠囊（昆明積大制藥股份有限公司，J20060017）（50mg/粒，1 粒/次，晚餐后1 次/d)，對照組藥品為膝關(guān)節(jié)定時每周一次關(guān)節(jié)腔注射曲安奈德（昆明積大制藥股份有限公司，H53021604）40mg 加口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊（浙江誠意藥業(yè)股份有限公司，H20060748）（80mg/粒，1 粒/次，3 次/d）。每例患者連續(xù)治療4 周每周回訪，停止治療4 周，第8 周末回訪查看治療藥物的后續(xù)作用，共5 次回訪。膝關(guān)節(jié)注射的方法：關(guān)節(jié)注入部位是髕上外膝眼。若有膝關(guān)節(jié)積液（浮髕試驗(yàn)陽性者）可先在髕上外側(cè)抽出關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液后再注入藥物。告知患者按規(guī)定用藥并及時報告試驗(yàn)期間出現(xiàn)癥狀以及合并用藥情況，積極評定癥狀與試驗(yàn)相關(guān)度以及藥物對試驗(yàn)的影響度。試驗(yàn)期間避免劇烈膝關(guān)節(jié)活動，不能使用其他針對OA的藥物，出現(xiàn)合并癥時禁止應(yīng)用含非甾體類糖皮質(zhì)激素類等或熱水或熱敷等影響試驗(yàn)的藥物或理療方式。

1.3 資料與方法

本研究通過湖北六七二中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院倫理委員會審核，在治療開始之前所有患者均簽署了知情同意書。自2015 年6 月～2017 年4 月，共80 例，入選患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組40 例。試驗(yàn)組和對照組男女均20例，試驗(yàn)組患者年齡（64.2±4.2）歲，對照組年齡（62.8±5.4）歲；實(shí)驗(yàn)前病情進(jìn)行疼痛VAS 評分：試驗(yàn)組（6.88±1.42）分，對照組（7.02±1.27）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。試驗(yàn)組3 例，對照組5 例退出研究。其中試驗(yàn)組失訪2 例，因試驗(yàn)期間食物過敏運(yùn)用含激素脫敏藥物招剔除1 例；對照組5 例未按規(guī)定時間隨訪招致信息不全。共有試驗(yàn)組37 例對照組35 例按規(guī)定用藥以及回訪。

表1 兩組患者一般資料比較

表1 兩組患者一般資料比較

組別 n 年齡（歲） VAS評分（分）實(shí)驗(yàn)組 40 64.18±4.23 6.88±1.42對照組 40 62.76±5.43 7.02±1.27 t 1.305 0.464 P 0.196 0.643

l.4 臨床療效評價

對于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的主要療效參數(shù)-疼痛進(jìn)行WOMAC 評分；次要療效參數(shù)-壓痛及髕骨研磨、關(guān)節(jié)活動、腫脹。進(jìn)行Lequesne 癥狀評分法[9]。壓痛及髕骨研磨:劇烈痛附有摩擦音3 分，中等痛以及有摩擦音2 分，無痛以及有摩擦音1分，無壓痛以及無摩擦音0 分。關(guān)節(jié)活動：明顯受限，減少正常的60% 3 分，減少正常的30% 2分，減少正常的10% 1 分，無功能障礙0 分。腫脹：明顯腫脹，浮髕試驗(yàn)陽性3 分，腫脹，浮髕試驗(yàn)陽性2 分，腫脹，浮髕試驗(yàn)陰性1 分，無腫脹，浮髕試驗(yàn)陰性0 分。治療前以及5 次回訪都進(jìn)行主要癥狀疼痛進(jìn)行WOMAC 評分；次要癥狀- 壓痛及髕骨研磨、關(guān)節(jié)活動、腫脹進(jìn)行Lequesne 癥狀評分并作記錄。

1.5 安全性評價

入選后所有患者進(jìn)行疼痛WOMAC 評分以及Lequesne 癥狀評分以設(shè)置基線，連續(xù)治療4 周內(nèi)患者每周回訪1 次，間隔4 周,第8 周末次回訪，共5 次，回訪時詢問患者進(jìn)行臨床癥狀、體征、用藥情況、收集試驗(yàn)過程中發(fā)生的所有臨床不良事件，并記錄其發(fā)生日期、持續(xù)時間、性質(zhì)、嚴(yán)重度、轉(zhuǎn)歸，與試驗(yàn)藥物的關(guān)系以及所采取的相應(yīng)措施．試驗(yàn)前以及結(jié)束后對血、尿常規(guī)、血糖、肝腎功能電解質(zhì)檢查，有異常者適當(dāng)?shù)难娱L隨訪時間從而檢查異常與研究藥物的關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對試驗(yàn)組和對照組兩組療效、安全性進(jìn)行分析，根據(jù)情況計(jì)數(shù)資料χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組主要療效參數(shù)和次要療效參數(shù)比較

第4 周末,實(shí)驗(yàn)組與對照組對比疼痛減輕不占優(yōu)勢，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），停止用藥后第8 周疼痛改善優(yōu)于對照組（P ＜0.05）。見表2。治療后對次要療效參數(shù)（關(guān)節(jié)壓痛、活動、以及腫脹）在治療后第8 周末較前有所減輕（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組主要療效參數(shù)比較（，分）

組別 第四周末 第八周末實(shí)驗(yàn)組 70.03±7.47 64.68±6.01對照組 69.83±6.48 67.83±5.89 t 0.123 2.247 P 0.899 0.020

表3 兩組次要療效參數(shù)比較（，分）

表3 兩組次要療效參數(shù)比較（，分）

項(xiàng)目 組別 第一周初 第八周末壓痛 實(shí)驗(yàn)組 2.22±0.67 1.54±0.69對照組 2.16±0.50 1.86±0.59 t 0.454 2.229 P 0.651 0.029活動 實(shí)驗(yàn)組 2.11±0.61 1.63±0.65對照組 2.24±0.49 1.92±0.60 t 1.051 2.073 P 0.297 0.041腫脹 實(shí)驗(yàn)組 2.03±0.55 1.63±0.61對照組 2.22±0.53 1.97±0.60 t 1.573 2.513 P 0.120 0.014

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

試驗(yàn)期間，試驗(yàn)組有白細(xì)胞下降、ALT 升高至66U/L、血肌酐升高至96mmol/L 各1 例，對照組血糖普遍升高、肝功能升高2 例、尿液上皮細(xì)胞升高1 例、血Ca 升高1 例。出現(xiàn)檢查結(jié)果異常患者延長隨訪期，未經(jīng)治療，復(fù)查均恢復(fù)正常。

2.3 兩組安全性與不良反應(yīng)事件

在治療過程中總計(jì)不良事件發(fā)生率在試驗(yàn)組和對照組分別為13.51%和14.29%。發(fā)生的不良事件與藥物的相關(guān)度分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)試驗(yàn)組具體為輕度腹瀉2 例、惡心嘔吐1例、小便偏黃2 例；對照組輕度惡心2 例，胃部不適1 例，血壓偏高1 例，膝部紅疹1 例。

3 討論

隨著中國人口的老齡化，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐年上升特別是肥胖老年患者,其造成的關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙，嚴(yán)重影響著患者的個體生活質(zhì)量，同時帶來了嚴(yán)重的社會問題和巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]。該病以炎癥反應(yīng)關(guān)節(jié)和軟骨破壞為主要特點(diǎn)，隨著骨骼生長的結(jié)束，軟骨細(xì)胞不再分裂，軟骨細(xì)胞始終處于不斷的退變中。炎癥因子會誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)破壞軟骨，軟骨的壞死會進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[11]。膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的保守治療在于減輕疼痛改善膝關(guān)節(jié)活動，口服西藥方面以往多以NSAIDs 類藥物為主[12-13]，其通過抑制環(huán)氧化酶阻斷花生四烯酸代謝、抑制前列腺素合成，以起到抗炎鎮(zhèn)痛作用，改善OA 癥狀，但同時也削弱了前列腺素的生理保護(hù)作用，引起明顯的消化道并發(fā)癥，尤其在中老年人群更為突出，某些NSAIDs 藥物還具有破壞軟骨作用。此次試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是骨關(guān)節(jié)炎初中期患者，以探索和驗(yàn)證膝關(guān)節(jié)更系統(tǒng)化的治療為目的。針對膝骨關(guān)節(jié)炎病理過程的主要環(huán)節(jié)進(jìn)行分步治療且用藥途徑上加以創(chuàng)新，既可以做到科學(xué)合理的設(shè)計(jì)對比性也可排除同途徑給藥產(chǎn)生相互影響。醫(yī)用幾丁糖是由蟹殼提純的高分子化合物幾丁質(zhì)（chitin），經(jīng)脫N-乙酰基再深加工后制成的一種聚氨基葡萄糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性及生物學(xué)活性，且在理化性質(zhì)上與人體關(guān)節(jié)內(nèi)氨基多糖相似，具有粘彈性，緩吸收性，參與軟骨及軟骨基質(zhì)構(gòu)成與代謝。幾丁糖亦可刺激軟骨細(xì)胞的增生合成并可以分泌基質(zhì)蛋白酶的抑制劑來抑制膠原酶和基質(zhì)蛋白酶的分泌從而減低軟骨的破壞，還可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖分化促進(jìn)DNA、RNA 以及膠原的合成，加速軟骨以及滑膜細(xì)胞修復(fù)[14]。雙醋瑞因以及其代謝產(chǎn)物能抑制引起炎癥反應(yīng)及代謝異常的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-l、腫瘤壞死因子，眾所周知白介素-1（IL-1）能誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，可以降解基質(zhì)大分子且在轉(zhuǎn)錄水平上干擾基質(zhì)蛋白聚糖合成，因其不影響前列腺素的合成，故其對胃十二指腸毒性小[15]。氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，能刺激軟骨細(xì)胞的產(chǎn)生，正常多聚體結(jié)構(gòu)蛋白多糖可抑制損傷細(xì)胞的超氧化自由基的產(chǎn)生，緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)活動[16]。曲安奈德是一種長效糖皮質(zhì)激素，其具有較強(qiáng)而持久的抗炎、抗過敏作用，其抗炎及抗過敏的機(jī)制為抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬及處理。曲安奈德對成纖維細(xì)胞DNA有直接的抑制作用故抑制了肉芽組織的形成減輕炎癥反應(yīng)。曲安奈德增加了肥大細(xì)胞顆粒的穩(wěn)定，因此減少了組胺的釋放，從而減輕了血管舒張及降低了毛細(xì)血管的通透性。但曲安奈德畢竟歸類為糖皮質(zhì)激素，長期應(yīng)用會對人體會產(chǎn)生某些不良反應(yīng)，在選擇應(yīng)用時應(yīng)慎重，盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

此次試驗(yàn)選擇放射學(xué)診斷OA 嚴(yán)重度為Ⅱ級、Ⅲ級或Ⅳ級（Kellgren-Lawren’ce 標(biāo)準(zhǔn)）患者旨在排除Ⅰ或Ⅴ級，排除輕度關(guān)節(jié)炎的自限性或過重對評估造成影響。從骨關(guān)節(jié)炎的病理過程入手精心設(shè)計(jì)用于既控制炎癥又保護(hù)軟骨,且比較發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組膝關(guān)節(jié)腔注射醫(yī)用幾丁糖加口服雙醋瑞因與對照組膝關(guān)節(jié)腔注射曲安奈德加口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊相比,對控制骨關(guān)節(jié)炎的癥狀及病情進(jìn)展更為有效。醫(yī)用幾丁糖和雙醋瑞因聯(lián)合用藥在治療骨關(guān)節(jié)炎方面，有較好且持續(xù)性的療效以及較高的安全性，為治療OA 提供了更佳的選擇。