核磁共振結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子檢測在乳腺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值研究*

王群拴 ， 黎小花

1.陜西省銅川市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(銅川 727000)；2.陜西省銅川市婦幼保健院檢驗(yàn)科(銅川 727000)

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤之一，乳腺癌發(fā)病早期多無癥狀，就診時(shí)病期已相對較晚，而病灶的進(jìn)一步轉(zhuǎn)移又常常是致使乳腺癌治療失敗的主要原因[1]。因此早診斷、早治療對乳腺癌的防治顯得尤為重要。近年來隨著影像學(xué)的快速發(fā)展，乳腺癌的早期診斷水平有了極大的提高。核磁共振(Nuclear magnetic resonance，MR)敏感度和特異度較高，但乳腺檢查技術(shù)復(fù)雜且檢查時(shí)間較長[2]。血清腫瘤標(biāo)志物是臨床上常用的乳腺癌檢查指標(biāo)，但其敏感性普遍較低[3]。近年來有研究表明，相關(guān)細(xì)胞因子水平對乳腺癌的診斷及預(yù)后具有重要的臨床意義[4]。本研究擬探討MR結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子檢測在乳腺癌診斷中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料和方法

1 一般資料 選取2016年3月至2018年6月就診于本院的乳腺腫瘤患者與同期體檢健康者為研究對象。體檢健康者40例設(shè)為對照組，年齡分布為25～75歲，平均年齡(60.1415.27)歲；乳腺腫瘤良性病變患者34例設(shè)為良性腫瘤組，患者年齡分布為28～79歲，平均年齡(56.7416.58)歲；乳腺癌患者45例設(shè)為乳腺癌組，患者年齡平均分布為30～81歲，平均年齡(57.4216.19)歲。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性；②符合有關(guān)乳腺腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過病理活檢確診為良性或惡性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②患有精神類疾病或精神意識(shí)障礙；③心臟、肝腎等臟器患有嚴(yán)重疾病。兩組患者均是在知情同意的情況下接受本次研究的，并簽署有關(guān)知情同意書，本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 檢查方法 檢查前向患者講解相關(guān)的注意事項(xiàng)，并告知患者身體上不要帶金屬物品。指導(dǎo)患者采用俯臥位，腳先進(jìn)，雙側(cè)乳腺自然懸垂于線圈的雙孔里。首先進(jìn)行T1、T2加權(quán)成像和動(dòng)態(tài)掃描。矢狀面和橫斷面掃描后，注射對比劑并進(jìn)行MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，20 s 后掃描第一期，以后掃描余下5期。結(jié)束掃描后，對掃描后的圖像進(jìn)行處理、觀察、測量與分析。

血清腫瘤標(biāo)志物檢測： 取三組全部對象空腹靜脈血，離心，取血清，采用電化學(xué)免疫發(fā)光分析儀檢測血清糖類抗原153(Carbohydrate anigen 153,CA153)、血清糖類抗原125(Carbohydrate anigen 125,CA125)、癌胚抗原(Carcino embryonic antigen,CEA)及細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(Cytokeratin 19 fragmentantigen 21-1,CYFRA21-1)的水平，嚴(yán)格按照操作要求進(jìn)行操作。陽性參考值：CA15-3>28 U/ml、CA125>40 U/ml、CEA>6 ng/ml、CYFRA21-1>3.5 ng/ml。

細(xì)胞因子檢測：采用酶聯(lián)免疫法檢測：腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-8(Interleukin-8，IL-8)、人生長分化因子3(Growth differentiation factor 3,GDF3)水平。

采用聯(lián)合法分析時(shí)，規(guī)定若其中一種方法檢測結(jié)果為陽性，則聯(lián)合檢測結(jié)果為陽性。

結(jié) 果

1 三組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 乳腺癌組患者的平均CA153、CA125、CEA及CYFRA21-1水平與對照組和良性腫瘤組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，良性腫瘤組患者這4項(xiàng)指標(biāo)與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 三組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與良性腫瘤組比較，#P<0.05

2 三組細(xì)胞因子水平比較 乳腺癌組患者4項(xiàng)細(xì)胞因子水平與對照組和良性腫瘤組患者對應(yīng)指標(biāo)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，良性腫瘤組患者這4項(xiàng)指標(biāo)與對照組患者對應(yīng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組細(xì)胞因子水平比較(pg/ml)

注：與對照組比較，*P<0.05；與良性腫瘤組比較，#P<0.05

3 MR、血清腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子單獨(dú)檢查和聯(lián)合檢查對乳腺癌的診斷效果 MR檢測乳腺癌的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度均高于單獨(dú)采用血清腫瘤指標(biāo)和單獨(dú)采用細(xì)胞因子指標(biāo)檢測，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三種檢測方法聯(lián)合使用，可以顯著提高乳腺癌的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度(P<0.05)，見表3。

表3 MR、血清腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子單獨(dú)檢查

注：與單獨(dú)采用MR檢測方法比較，#P<0.05；與單獨(dú)采用血清腫瘤標(biāo)志物檢測方法比較，△P<0.05；與單獨(dú)采用細(xì)胞因子檢測方法比較，*P<0.05

討 論

乳腺癌發(fā)病率為女性惡性腫瘤的首位，且近年來發(fā)病率持上升趨勢[5]。臨床診斷出的乳腺癌大多為中晚期，為隨后的治療帶來了很大挑戰(zhàn)。早發(fā)現(xiàn)，早確診對乳腺癌針對性治療及預(yù)后有著積極影響。

血清腫瘤標(biāo)志物是腫瘤患者的癌細(xì)胞產(chǎn)物并釋放到血液中的，正常人血清中含量較低[6]。一種腫瘤可以釋放數(shù)種腫瘤標(biāo)志物，而一種腫瘤標(biāo)志物也可以出現(xiàn)于多種腫瘤中，所以，單一腫瘤標(biāo)志物作為腫瘤的檢測手段具有一定的局限性。因此近年來國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測是提高腫瘤診斷陽性率的有效手段[7]。CA153存在于乳腺、肺、卵巢和胰腺的惡性腫瘤細(xì)胞上，是一種較好的乳腺癌血清指標(biāo)，可為乳腺癌的臨床診斷及治療提供輔助[8]。CA125來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮，正常乳腺組織中不存在此種糖類抗原，因此其常見于上皮性乳腺腫瘤患者的血清中[9]。CEA是目前臨床常采用的腫瘤標(biāo)志物之一，其實(shí)質(zhì)是一種酸性糖蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，CEA在肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌有較高表達(dá)。還有研究表明，乳腺癌患者血清中CEA含量與腫瘤的負(fù)荷和進(jìn)展呈正相關(guān)關(guān)系[10]。CYFRA21-1是一種上皮性腫瘤標(biāo)志物，其在正常情況下無表達(dá)或表達(dá)量較低，而在乳腺癌患者中表達(dá)較高，因此對于乳腺癌的診斷有一定的借鑒作用[11]。本研究中，乳腺癌組患者的4項(xiàng)血清腫瘤指標(biāo)均高于臨界值，且顯著高于對照組和良性腫瘤組(P<0.05)。良性腫瘤組與對照組間這4項(xiàng)指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)性差異(P>0.05)。這與孫小涵等[12]的研究結(jié)果一致。

TNF是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種堿性多肽，是一種參與多種生理和免疫過程的重要介質(zhì)。在正常情況下其對機(jī)體具有免疫應(yīng)答的作用，但如果含量過多則會(huì)導(dǎo)致與其他細(xì)胞因子關(guān)系失調(diào)，進(jìn)而引起機(jī)體發(fā)熱等一系列反應(yīng)[13]。TNF-α對腫瘤的作用具有雙面性，一方面其可以抑制某些腫瘤的生長，而另一方面它又可以促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。有研究顯示，乳腺癌患者的TNF-α水平顯著高于正常人，且隨著乳腺癌臨床分期的增加而逐漸升高[14]。本研究中，乳腺癌組患者的平均TNF-α水平顯著高于對照組和良性腫瘤組(P<0.05)，而對照組和良性腫瘤組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)活性。其主要由淋巴細(xì)胞、激活的巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放。研究表明，IL-6與多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，它可以通過干預(yù)血栓的形成、腫瘤特異性抗原的表達(dá)以及腫瘤細(xì)胞的增殖等方面來影響腫瘤的進(jìn)展。腫瘤在增殖和浸潤的過程中會(huì)產(chǎn)生和分泌內(nèi)源性的IL-6，這是惡性腫瘤進(jìn)一步惡化的標(biāo)志之一[15]。IL-8屬于趨化因子CXC基因家族的一種白細(xì)胞趨化因子，是一種二聚體糖蛋白。其可影響嗜中性粒細(xì)胞的趨化、脫落、釋放及溶酶。同時(shí)還可加強(qiáng)炎癥防護(hù)，并促進(jìn)T細(xì)胞的趨化游走。在加強(qiáng)免疫反應(yīng)及創(chuàng)傷愈合等方面具有重要作用。隨著現(xiàn)代研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL-8在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)較高。研究還發(fā)現(xiàn)IL-8也是癌細(xì)胞分泌的一種重要的促血管生成因子，其可以通過自分泌和旁分泌兩種方式影響癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而引起腫瘤病灶局部復(fù)發(fā)以及向其他地方轉(zhuǎn)移，在乳腺癌的進(jìn)展中起著重要作用，成為研究腫瘤發(fā)病機(jī)制及靶向治療的研究熱點(diǎn)[16]。本研究中乳腺癌組患者IL-6及IL-8水平顯著高于對照組和良性腫瘤組(P<0.05)。GDF3是轉(zhuǎn)化因子-β(GDF-β)中的重要成員，有研究發(fā)現(xiàn)其與脂肪生成及早期胚胎發(fā)育有著重要的關(guān)系，同時(shí)還在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重大作用。還有研究證明，乳腺癌患者血清中GDF3水平顯著高于正常者和腫瘤良性病變者。分析表明這是由于癌變組織中GDF3釋放后進(jìn)入血清，致使患者血清中GDF3水平升高。這與本研究的結(jié)果一致。

現(xiàn)代臨床上影像學(xué)檢查是乳腺癌重要的診斷手段。MR是目前公認(rèn)的檢測早期乳腺癌的有效手段之一。其對軟組織具有良好的分辨力，且無輻射，對檢查者的身體無不良影響。MR對傳統(tǒng)超聲檢查難以辨別區(qū)分的非典型病變，其可以從病變組織的形態(tài)學(xué)、信號強(qiáng)度表現(xiàn)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)及功能磁共振應(yīng)用方面聯(lián)合分析乳腺病變，在發(fā)現(xiàn)微小病灶方面有著顯著的優(yōu)勢[17]。本研究聯(lián)合三種檢測方法，顯著提高了乳腺癌診斷的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度。綜上所述，MR結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子檢測對于乳腺癌的早期診斷有著積極地價(jià)值。