外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值對急性心肌梗死患者預后的預測價值

朱志堅，孫麗芳，陸志剛

1.上海市第六人民醫院金山分院心內科(上海201599)；2.上海市第六人民醫院心內科(上海200233)

近年來，炎癥反應在穩定和不穩定型心絞痛發生發展中的作用已經得到了廣泛的認識[1]。研究發現，外周血白細胞(WBC)計數增加與冠心病的發生發展，穩定型心絞痛事件的發生率，冠狀動脈旁路移植術(CABG)后房顫的發生率，急性心肌梗死(AMI)30 d病死率增加顯著相關[2-6]。有研究發現，WBC亞型，特別是中性粒細胞/淋巴細胞(N/L)的比值可以預測心血管疾病風險[7]。20世紀90年代后期應用于臨床的經皮冠狀動脈介入治療(PCI)技術已經成為目前治療冠心病的重要手段之一。與傳統的冠狀動脈搭橋術相比較，PCI具有療效顯著，術后創傷少，以及并發癥少的優點。近年來，隨著冠狀動脈介入設備和技術的不斷完善，冠狀動脈支架質量的提高，PCI在臨床上得到了越來越廣泛的應用，成為了治療冠心病尤其是AMI的有效方法。然而，目前對于PCI術后長期預后的評估一般采用炎癥因子和相關生物標記物。而采用N/L比值評估其臨床結果的研究還未見報道。本研究旨在探討AMI患者外周血N/L比值對于PCI術后長期預后的預測價值。

對象和方法

1 研究對象 本研究納入了2016年1月至2017年12月在我院心內科接受PCI治療的184例AMI患者。納入標準：①年齡18～75歲；②符合美國心臟病學會(ACC)和歐洲心臟病學會(ESC)的AMI診斷標準；③在AMI癥狀發生12 h內接受PCI治療。排除標準：①合并惡性腫瘤；②合并慢性感染性疾病；③合并肝、腎功能不全。

2 治療方法 PCI治療具體方案為在2位和以上高年資的心血管內科介入醫師于冠脈病變的部位置入DES或行單純球囊擴張。所有患者均達到PCI成功標準，即冠脈病變的TIMI的前向血流達到3級血流，病變術后的殘存狹窄<30%。PCI圍術期藥物治療根據2012年冠狀動脈介入治療指南[8]，即硝酸酯類、抗凝、降血脂、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、抗血小板藥物治療。如果患者合并糖尿病和/或高血壓，則相應地降糖和降血壓治療。

3 外周血N/L比值的測定 患者在入院后12 h內抽取靜脈血5 ml送檢驗科進行血常規檢測。采用DxH800血細胞分析儀(Beckman Coulter公司，美國)檢測WBC、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞的數量，計算N/L比值。

4 統計學方法 采用SPSS 11.0統計學軟件進行分析。連續變量采用均值±標準差表示；分類變量采用百分比表示。N/L比值采用四分位數表示。連續變量和分類變量的組間比較分別采用t檢驗和卡方檢驗。采用Cox比例風險回歸模型分析AMI患者死亡的獨立預測因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 患者的一般臨床特征 184例AMI患者的平均N/L比值為4.82。第4分位數患者在平均年齡(63.9±4.8歲)、Killip心功能Ⅳ級(4.35%)和左心室射血分數<45%的患者比例(14.39%)、外周血WBC數量更多(10.9±3.0)均明顯高于N/L比值第1至第3四分位數的患者，兩者差異明顯，具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同N/L比值患者的一般臨床特征比較

2 院內和術后6月病死率 院內共有7例患者死亡，術后6月期間共有17例患者死亡。第4分位數患者在院內(13.04%)和術后6個月死亡率(26.09%)均明顯高于N/L比值第1至第3四分位數的患者，兩者差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 長期病死率的獨立預測因子分析 多因素Cox回歸分析結果顯示，外周血N/L比值是AMI患者死亡的獨立預測因子(HR 2.38,95% CI 1.42～3.98;P=0.001)，見表3。

表2 不同N/L比值患者的院內和術后6月病死率比較

表3 長期病死率的獨立預測因子分析

討 論

本研究納入了184例接受了早期PCI治療的AMI患者，首次發現外周血N/L比值可以作為PCI術后病死率的獨立預測因子。此外，本研究有兩個新穎的發現。首先，PCI術后死亡風險的增加只限于N/L比值四分位數最高的患者人群，而第1、2和3四分位數的患者人群病死率相似。第二，N/L比值與AMI的嚴重程度無關。在所有4個四分位數的患者人群中，多支血管病變的發生率非常相似；這與Maekawa等[9]的研究結果是一致的，顯示單純的冠狀動脈血管造影并不能很好地評估和預測患者的長期預后。因此，本研究結果顯示，外周血N/L比值可以作為AMI患者風險分層的有效和簡單的臨床參數。

近年來，很多研究探討了急性冠狀動脈綜合征(ACS)和AMI過程中血栓形成和炎癥反應通路之間的關系。外周血白細胞增多是AMI患者人群中的常見表現，其反映了心肌細胞缺血-再灌注損傷后白細胞浸潤壞死心肌組織。中性粒細胞是受損心肌區域中發現的第一種類型的白細胞。白細胞分泌促凝血物質，導致心肌組織氧化和蛋白水解損傷。此外，白細胞和血小板-白細胞聚集體的遠端栓塞可能會減少下游微血管灌注，并導致血栓形成和廣泛的心肌組織炎癥反應[10]。白細胞計數對于AMI患者預后的評估作用得到了溶栓試驗觀察結果的廣泛支持。白細胞計數增加預示短期和長期的不良臨床結果，而中性粒細胞計數升高與心肌梗死面積增大和充血性心力衰竭的早期發展顯著相關。

中性粒細胞是第一種在受損心肌組織中出現的白細胞。單核細胞從毛細血管遷移到血管外，Kaplan-Meier 生存率分析結果顯示，外周血N/L比值第1至第4四分位數的出院6月生存率分別為86.96%、82.61%、80.43%以及73.91%(P<0.001)。此外，與第1至第3四分位數的患者相比較，第4四分位的患者住院期間(P<0.05)和長期隨訪期間(P<0.05)的死亡風險≥4倍。多因素Cox回歸分析結果顯示，外周血N/L比值是AMI患者死亡的獨立預測因子(HR 2.38,95% CI 1.42-3.98;P=0.001)。并轉化為巨噬細胞，在AMI后2～3 d數量超過中性粒細胞。巨噬細胞分泌的細胞因子刺激成纖維細胞增殖，膠原蛋白的生成和促進單核細胞生成。以往的研究結果顯示，AMI患者入院時的白細胞計數可以預測患者短期和長期預后。AMI患者入院時中性粒細胞計數與充血性心力衰竭的早期發生顯著相關。AMI后的外周血單核細胞增多與左心功能不全，進展至左側室壁動脈瘤顯著相關。在動脈粥樣硬化的發生發展過程中，淋巴細胞也起到了關鍵的作用。急性淋巴細胞減少反映了機體的應激狀態，有助于AMI的診斷。清除凋亡細胞的淋巴細胞的吞噬能力下降導致心肌細胞繼發性壞死，分泌促炎癥細胞因子(包括腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6)。Blum等[11]的研究結果顯示，在AMI患者人群中存在CD4+淋巴細胞計數減少和CD4+/CD8+淋巴細胞比值下降的現象。此外，CD4+淋巴細胞計數較低的AMI患者發生再梗死和死亡的風險更大。Mor等[12]的研究結果顯示，CD4+CD25+調節性T淋巴細胞數量減少和功能受到抑制發生于ACS急性期，并且與動脈粥樣斑塊不穩定和AMI的嚴重程度顯著相關。

本研究結果顯示，第4分位數患者在平均年齡(63.9±4.8歲)、Killip心功能Ⅳ級(4.35%)和左心室射血分數<45%的患者比例(14.39%)、外周血WBC數量更多(10.9±3.0)、院內(13.04%)和術后6個月死亡率(26.09%)均明顯高于N/L比值第1至第3四分位數的患者，兩者差異明顯，具有統計學意義(P<0.05)。外周血N/L比值是AMI患者死亡的獨立預測因子，提示其可以作為AMI患者接受PCI術后死亡風險分層的有效臨床指標。

綜上所述，本研究擴展了臨床上長期以來對于AMI患者PCI術后風險因子的認識，即外周血N/L比值是AMI患者接受PCI治療后長期病死率的獨立預測因子。