131I治療兒童及青少年分化型甲狀腺癌對血常規、肝功能及甲狀旁腺的短期影響

申沛于 韋智曉 李俊紅 韋海蓮

廣西醫科大學第一附屬醫院核醫學科（南寧530021）

甲狀腺癌在成人內分泌腫瘤中較常見，而在兒童及青少年中較為少見，在美國約占甲狀腺癌患者1.8%［1］，其中以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）較常見。目前美國甲狀腺協會（ATA）指南對成人DTC 治療有標準的規范，為手術切除（全切或次全切）+131I 治療+甲狀腺激素抑制治療。兒童及青少年甲狀腺癌雖然預后較好，但起病隱匿，在確診時更易發現頸部淋巴結及遠處轉移，因此131I 在兒童及青少年DTC 患者中的應用也逐漸被重視。然而部分醫生及家屬考慮到131I 是一種放射性治療，擔心其副作用影響患者將來的生長發育及生活質量，畏懼行131I 治療。本文回顧性分析了60 例兒童及青少年DTC 患者131I治療前后血常規、肝功能及甲狀旁腺激素（parathyroid gland hormone，PTH）、降鈣素（calcitonin，CT）的變化，擬探討131I 治療對其的短期影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年3月至2017年12月在我院核醫學科接受131I 治療且年齡≤21 歲的患者。

納入標準：病理證實為DTC；行甲狀腺全切或次全切除；首次接受131I 治療；治療前血常規、肝功能、甲狀旁腺功能正常或接近正常；按時定期隨訪者。

排除標準：治療前血常規異常者；使用升白細胞藥物者；近期有感染者；有肝臟轉移的患者；肝臟相關性疾病者；手術損傷甲狀旁腺者。

按照上述標準，有60 例患者入組該研究，其中男17 例，女43 例，年齡8～21 歲，中位年齡18 歲；乳頭狀癌58 例，濾泡狀癌2 例。首次清甲劑量為（5.77 ± 1.31）GBq（1.48～6.66 GBq），隨訪過程中，有50 例發現有甲狀腺殘留、頸部淋巴結轉移或雙肺轉移者，再次予以清甲加清灶治療，隨訪末累積劑量（16.20 ± 8.10）GBq（4.26～38.85 GBq）；有10 例第一次后治愈未行后續治療。

1.2 兒童及青少年DTC患者131I治療倫理學要求兒童及青少年DTC 患者應在進行131I 治療前告知治療前、后及治療過程中的注意事項，以及治療過程中可能出現的副作用，并向患兒家屬詳細講解131I 治療的效果及安全性消除其恐懼心理，在治療前簽訂知情同意書。

1.3131I 治療前準備及方法（1）所有患者服131I 前停服左甲狀腺素鈉片3～4 周，期間禁食含碘高的食物及藥物（如海帶、紫菜、海鮮、華素片等），禁止行增強CT 檢查。入院前行血常規、肝功能、腎功能、血電解質、PTH、人絨毛膜促性腺激素、胸部X線或CT、甲狀腺部位及頸部B 超、血清甲狀腺激素（總三碘甲狀腺原氨酸TT3、總甲狀腺素TT4、游離三碘甲狀腺原氨酸FT3、游離甲狀腺素FT4）、促甲狀腺激素水平（TSH）、甲狀腺球蛋白（Tg）及其抗體（TGAb）、甲狀腺攝碘率（RAIU），明確甲狀腺殘留及全身情況。（2）首次清甲治療時，若是僅有甲狀腺殘留而無其他部位轉移，則按照ATA 指南給予固定劑量80～100 mci，若是有其他地方轉移則給予120～150 mci。3～7 d 后行131I 全身顯像。服131I 后告知患者多含服話梅等酸性食物，鼓勵患者多飲水、排尿。治療后1、3、6 個月在門診根據情況復查甲功、血常規、肝功能及PTH、CT 等其他指標，根據檢查結果決定后續治療方案。復查未見甲狀腺殘留及其他轉移者則不需繼續治療。若是發現有頸部淋巴結或肺部轉移者則給予180～250 mci 進行清灶治療。

1.4 收集、記錄指標

1.4.1 血常規指標收集患者治療前、后血常規檢查結果（治療前、治療后1 周、治療后1、3、6 個月），包括白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）。

1.4.2 肝功能指標收集患者治療前、后肝功能檢查結果（治療前、治療后1、3、6 個月），包括天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。

1.4.3 甲狀旁腺指標收集患者治療前、后甲狀旁腺功能檢查結果（治療前、治療后3、6 個月），包括PTH、CT。

1.5 統計學方法運用SPSS 20.0 統計學軟件，計量資料均用均數±標準差表示，治療前后血指標結果比較采用配對t檢驗進行統計學分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

60 例患者中51 例經131I 治療后好轉，9 例病灶經治療后無明顯變化。住院觀察期間僅有2 例患者出現腸胃不適，予以對癥治療后好轉；其余患者未出現頸部水腫等其他不良反應。60 例患者均有131I 首次清甲治療后血常規、肝功能及PTH、CT完整數據。首次清甲前患者各項指標均接近正常或在正常范圍內。

2.1 治療前后血常規各指標變化46 例患者治療后1 周復查血常規，其中5 例患者治療后1 周白細胞稍高于正常值，其余指標均在正常范圍內；治療后1 周各指標與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。60 例患者治療后1 個月WBC、RBC、HGB、PLT 各指標均有所下降（P＜0.05），檢查結果顯示異常的分別為18、15、13、16 例。治療后3 個月只有PLT 下降（P＜0.05），WBC、RBC、HGB 與治療前比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后3個月檢查結果異常的分別為WBC 7例、RBC 4例、HGB 4 例、PLT 8 例。治療后6 個月WBC、RBC、HGB、PLT 變化差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后6 個月檢查結果異常的分別為WBC 2 例、RBC 4 例、HGB 5 例、PLT 4 例。60 例患者經131I 治療后1 個月AST、ALT 檢查結果顯示異常的分別為6 例、5 例；3 個月AST、ALT 檢查結果顯示異常的分別為5 例、3 例；6 個月AST、ALT 檢查結果顯示異常的分別為3 例、3 例。治療前與治療后1、3、6 個月各指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 131I 治療前及治療后1 周血常規各指標變化Tab.1 Changes of blood routine indexes before and 1 week after131I treatment ±s

表1 131I 治療前及治療后1 周血常規各指標變化Tab.1 Changes of blood routine indexes before and 1 week after131I treatment ±s

時間治療前治療后1 周P 值WBC（× 109∕L）6.12 ± 1.20 6.25 ± 1.38 0.702 RBC（× 1012∕L）4.61 ± 1.70 4.62 ± 1.68 0.774 HGB（g∕L）123 ± 2.24 124 ± 2.00 0.783 PLT（× 109∕L）266.9 ± 9.84 270.0 ± 10.75 0.493

表2 131I 治療前及治療后1、3、6 個月血常規、肝功能各指標變化Tab.2 Changes of blood routine，liver function indexes before and 1，3，6 months after131I treatment ±s

表2 131I 治療前及治療后1、3、6 個月血常規、肝功能各指標變化Tab.2 Changes of blood routine，liver function indexes before and 1，3，6 months after131I treatment ±s

時間治療前治療后1 個月治療后3 個月治療后6 個月P 值治療前vs.治療后1 個月治療前vs.治療后3 個月治療前vs.治療后6 個月WBC（×109∕L）6.28±1.17 4.74±1.17 5.39±1.18 6.01±1.19 RBC（×109∕L）4.58±1.64 4.33±1.63 4.64±1.64 4.63±1.60 HGB（g∕L）124±1.82 120±1.71 125±1.79 127±1.85 PLT（×109∕L)269.9±8.28 234.6±7.33 253.3±7.44 268.9±7.53 AST（U∕L）22.78±7.39 22.57±7.12 21.37±5.71 21.32±6.64 ALT（U∕L）15.79±5.37 15.07±6.47 14.60±5.24 15.55±5.81＜0.001 0.401 0.170＜0.001 0.227 0.207＜0.001 0.279 0.054＜0.001＜0.001 0.836 0.799 0.088 0.057 0.210 0.067 0.692

2.2 治療前后甲狀旁腺功能變化60 例患者治療后3 個月PTH、CT 檢查結果異常的分別為4 例、0 例；6 個月后PTH、CT 檢查結果異常的分別為2 例、0 例。治療前PTH、CT 與治療后3、6 個月比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 131I 治療前及治療后3、6 個月甲狀腺旁腺各指標變化Tab.3 Changes of parathyroid indices before and 3，6 months after131I treatment ±s

表3 131I 治療前及治療后3、6 個月甲狀腺旁腺各指標變化Tab.3 Changes of parathyroid indices before and 3，6 months after131I treatment ±s

時間治療前治療后3 個月治療后6 個月P 值治療前vs.治療后3 個月治療前vs.治療后6 個月PTH（pg∕mL）34.95±2.72 36.33±3.10 35.27±2.95 CT（pg∕mL）6.99±0.52 7.67±0.71 8.76±1.38 0.341 0.818 0.154 0.172

3 討論

出于對131I 副作用的擔心，其在兒童及青少年DTC 患者中的應用受到了限制。多數學者認為與成人DTC 相比，兒童及青少年甲狀腺癌患者雖然預后較好，但其在確診時更易發現頸部淋巴結及遠處轉移，而且易復發。這可能與兒童及青少年癌基因重排現象較點突變更加明顯，且腫瘤呈侵襲性生長，局部免疫力下降有關［2］。 所以建議患者在行甲狀腺全切或次全切術后進行131I 聯合內分泌抑制治療，降低復發率。但考慮到兒童及青少年的生長發育情況，建議其只需行甲狀腺單葉切除或大部分切除，同時加中央組淋巴結清掃術，降低手術并發癥，術后只用TSH 抑制治療，不進行131I 治療。本研究中60 例患者首次清甲治療成功38 例，清甲治療后有52 例患者的Tg 有不同程度的降低，說明131I 治療兒童及青少年DTC 患者療效顯著。

131I 治療副作用主要有近期及遠期，兒童及青少年正處于生長發育的重要階段，不良反應更應該受到重視。近期不良反應常見的有服完碘后頸部腫脹出現疼痛，胃部刺激出現惡心、嘔吐等。對于胃腸道刺激反應可以給予蘭索拉唑，一般很快就會緩解；對于反應嚴重的可給予止吐及輸液治療。遠期不良反應包括骨髓抑制、第二腫瘤發生率增加、影響生育功能［3］。遠期不良反應的發生與治療劑量、治療累積次數、治療間隔時間、總的治療劑量、骨轉移情況等相關。一過性的骨髓抑制而且未出現明顯臨床癥狀是可以不予處理，目前尚未見因骨髓抑制引起死亡的病例。多飲水、多排尿及盡量減少131I 服用劑量可以減少其對生殖系統影響。本文就131I 治療對血常規、肝功能及甲狀旁腺的近期影響加以分析。

本研究中患者的血常規各指標在1 個月內有所下降，可能為血液系統對輻射的短期反應，造成血細胞短暫性損傷。對于治療后1 個月WBC 輕度下降的患者只需等待觀察無需任何治療；對于極少數WBC 下降較明顯的患者可予以升白細胞藥物治療，1 周后WBC 恢復正常。治療結束后3、6 個月未進行任何升白治療。有研究報道131I 治療會造成骨髓抑制［4］，表現為外周血中某一成分或全血成分減少。赫珊瑚等［5］研究發現，成人接受131I治療后會對WBC 產生一過性輕微的影響。ZHAO等［6］報道接受大劑量131I 治療的成人DTC 患者，PLT 會有下降但在正常范圍內。而兒童及青少年對射線更加敏感，本研究發現WBC、RBC、HGB 僅在治療后1 個月內輕度下降，治療后3、6 個月各指標均恢復，與治療前水平接近。雖然PLT 治療前與治療后1、3 個月相比差異有統計學意義，但是大部分均在正常范圍內，而且治療后6 個月也接近治療前指標。血常規各指標在治療后1 周與治療前比較差異無統計學意義，而且部分指標較治療前升高，可能是機體對131I 治療產生的應激性反應。本研究提示131I 對血液的影響可能是暫時且可恢復的，而且多發生在治療后3 個月內，不需要進行臨床治療。OMüR 等［7］研究發現在131I 治療后的長期隨訪中，血液系統腫瘤發生率明顯增高，其中白血病發生率增加2.5 倍。因此對于131I 是否會骨髓產生遠期影響，則需要更加長期的研究去證實。

在成年人進行131I 治療后行全身顯像示肝臟彌漫性攝取，其發生率高達35%～97%［7］，其原因可能是131I 標記的甲狀腺激素與肝臟分泌的甲狀腺激素結合球蛋白結合有關［8］。血液中99%的T3或T4是通過與血漿球蛋白結合進行運輸的，這些球蛋白大部分由肝臟合成。當甲狀腺激素被釋放入血后，經過肝腸內循環被肝細胞攝取。碘是合成甲狀腺激素的原料，經過131I 治療的患者合成的甲狀腺激素則含有放射性131I，因此經過131I 治療的患者3～5 d 后行全身碘顯像時可以看到肝臟顯影。故131I 全身顯像肝臟顯影是一種常見現象。OMüR 等［7］研究發現肝臟攝取與131I 劑量有關，并與AST∕ALT 水平呈正相關。王森［9］研究指出131I 進入血液后被殘余甲狀腺組織及轉移灶攝取，合成甲狀腺激素；殘余甲狀腺越多（或）合并轉移患者攝取131I 劑量增多，激素進入肝臟代謝或經脫碘酶作用被肝臟重新攝取，因此131I 在肝臟內異常濃聚，而損傷肝功能。肝臟攝取131I 是否會對肝功能產生影響，目前研究較少。兒童及青少年患者各系統尚未發育完全，131I 是否影響肝臟功能更有待研究。本文中觀察131I 治療后雖然少數患者肝功能指標有所升高，但整體分析1、3、6 個月后肝功能，發現AST∕ALT 與治療前比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。經過131I 治療患者全身顯像肝臟有顯影，但對肝功能未產生影響的原因可能與甲狀腺激素合成數量相關。本研究中接受131I 治療的兒童及青少年DTC 患者均行甲狀腺全切或次全切，殘留的甲狀腺較少。而且在服131I 前要停用左甲狀腺素鈉片3～4 周使TSH ＞30 mIU∕L，患者處于明顯的甲減狀態，甲狀腺激素嚴重不足。因此，肝臟攝取131I 相對較少，所以對肝功能不會產生影響。

本研究對60 例術后行131I 治療的兒童及青少年DTC 患者治療前后PTH、CT 檢測結果進行回顧性分析。治療后3、6 個月PTH、CT 檢測結果與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明術后行131I 治療的DTC 患者發生甲狀旁腺功能減退與131I 治療無關。本研究隨訪時間有限，要延長131I 治療后觀察時間，并增加血鈣、血磷等甲狀腺旁腺功能相關的指標。

綜上所述，131I 治療兒童及青少年DTC 短期內是相對安全的，雖然對血常規有影響，但是是輕微短暫、可恢復的，而對肝功能及甲狀旁腺未見明顯短期影響。本文的局限性是病例數不夠多，隨訪時間較短，要繼續增加樣本量和分析指標，延長隨訪時間，為臨床拿出更加有力的證據。