TMEM16A鈣激活氯離子通道對癌細胞的調控方式

陳秀華

摘 要：TMEM16A（也稱作ANO1）鈣激活氯離子通道在許多腫瘤中過表達。如口腔癌、頭頸鱗狀細胞癌、胃腸道間質瘤、乳腺癌和食管鱗狀細胞癌等。在許多腫瘤細胞中，TMEM16A的過表達可能由11q13基因擴增引起，其調控方式可通過表達轉錄調控，表觀遺傳調控和MicroRNAs控制，此外，不同癌細胞中，TMEM16A過表達會促進或抑制細胞增殖和遷移，或對細胞增殖和遷移沒有影響，推測TMEM16A通過激活不同的信號通路發揮不同的調控作用。

關鍵詞：TMEM16A;調控方式;腫瘤發生

癌細胞中TMEM16A過表達的多種調控方式

在非腫瘤細胞中，TMEM16A表達受生理和病理條件下許多信號通路的調節。例如，在肺動脈平滑肌細胞中，慢性缺氧增加TMEM16A表達[1]。在人肺上皮A549細胞中，經脂多糖處理后，TMEM16A表達上調[2]。因此，TMEM16A的表達似乎受到不同分子和刺激物的控制，調節機制在不同的細胞中有所不同。因此，我們總結了TMEM16A在癌細胞中的表達調控機制，認為TMEM16A的表達是通過轉錄調控，表觀遺傳調控和MicroRNAs來控制。

轉錄調節

生物信息學分析顯示，TMEM16A基因的啟動子區域缺乏TATAT框序列，但含有許多INR（啟動子元件）和/或TSS（轉錄起始位點），這表明TMEM16A的表達可以被多種轉錄因子調控[3]。TMEM16A啟動子區含有信號轉導子和轉錄激活因子6（STAT6）結合位點[3]，其介導IL-4和IL-13誘導的TMEM16A上調[3，4]。 Zhang 等人研究發現，來自慢性鼻鼻竇炎患者的鼻上皮細胞中TMEM16A和MUC5AC的表達增加[4]。IL-13刺激人類呼吸道和鼻上皮細胞中MUC5AC的表達，這種作用被TMEM16A抑制劑阻斷，表明TMEM16A可能介導IL-13誘導的粘蛋白分泌[3，4]。這些研究表明，TMEM16A可能在氣道炎癥疾病中起重要作用。眾所周知，IL-4和IL-13在癌癥發生中起重要作用。到目前為止，尚不清楚TMEM16A是否可以被癌細胞中的IL-4和IL-13調節。需要更多的研究來闡述IL-4和IL-13調控的TMEM16A上調是否與腫瘤發生的關系。

表觀遺傳調控

組蛋白脫乙酰酶（HDAC）通過組蛋白賴氨酸殘基脫乙酰化在基因表達的表觀遺傳調控中起重要作用，HDAC活性異常與癌癥的發生有關。研究發現HDAC抑制劑降低了乳腺癌和前列腺癌細胞系中TMEM16A的表達并降低了細胞活力，HDAC抑制劑降低TMEM16A的表達并抑制HNSCC細胞的細胞增殖。進一步表明，HDAC抑制劑可以通過TMEM16A的下調抑制細胞增殖。 然而，HDAC對TMEM16A轉錄的表觀遺傳調控的分子機制尚未闡明。

MicroRNAs

MicroRNA是由22個核苷酸組成的非編碼RNA分子，通過靶向mRNA中的3'UTR來抑制基因表達。MicroRNA調節細胞增殖，細胞凋亡，并促進人類癌癥的致瘤過程[5]。最近研究發現TMEM16A mRNA的3'UTR含有miR-132的互補位點，熒光素酶報告基因檢測顯示TMEM16A是miR-132的直接靶標[6]。此外，在人結直腸癌細胞中，TMEM16A過表達與miR-132的下調成反比，并且與CRC患者的不良臨床結果相關[6]。同樣，Cao等發現TMEM16A是miR-381的直接靶標，miR-381的下調與人胃癌組織中TMEM16A的表達呈負相關。這些發現表明小分子RNA的下調可能與人類癌癥中的TMEM16A過度表達相關。

人類腫瘤細胞中廣泛存在TMEM16A過表達的現象。基因擴增是導致許多癌癥中TMEM16A過表達的主要原因。不同腫瘤中TMEM16A基因變異有很大差異，表明TMEM16A基因調控及蛋白功能異常可能具有腫瘤類型特異性。此外，TMEM16A的表達也受許多其他機制調控，包括轉錄調控，表觀遺傳調控和microRNA。多樣的TMEM16A調控機制表達表明TMEM16A表達可以通過轉錄因子，HDAC和microRNA的各種信號分子和刺激來調控。然而，尚未建立癌癥中TMEM16A表達調控的信號通路。

參考文獻：

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[4] Qin Y， Jiang Y， Sheikh AS， Shen S， Liu J， Jiang D. Interleukin-13 stimulates MUC5AC expression via a STAT6-TMEM16A-ERK1/2 pathway in human airway epithelial cells. Int Immunopharmacol. 2016;40：106-14.

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