魚類TGF-β的免疫調控作用

李文娜

摘 要：轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一種多效性細胞調節因子，可調節細胞生長，凋亡，分化，粘附，遷移，細胞外基質產生，免疫功能，造血功能，血管生成，傷口修復，哺乳動物胚胎發生和器官發生，傷口愈合和炎癥等多種生物學過程。TGF-β在免疫調節和協調隨后的愈合反應中起關鍵作用，它是免疫應答過程中釋放的首批細胞因子之一，在巨噬細胞和其他免疫細胞的激活和隨后的去活化中發揮強大的免疫調節作用。目前已經發現TGF-β在哺乳動物的免疫系統發揮著雙重作用，同時也觀察到魚類中的TGF-β與哺乳動物中的TGF-β有相似的雙極性質。本篇文章重點講述魚類中的TGF-β在其免疫系統中的調控作用。

關鍵詞：轉化生長因子β，魚類，免疫系統

介紹

TGF-β是通過激活無活性潛伏的TGF-β來釋放有活性成熟的TGF-β來發揮作用的，活性TGF-β將通過Smad信號轉導途徑來進一步發揮其功能[1]。到目前為止，TGF-β因其在免疫調節系統中的重要作用而越來越受歡迎，它是宿主防御的關鍵調節因子，在先天性和適應性免疫途徑中對免疫功能調節起著重要作用，同時還能協調后續的治愈反應。早期的研究證明了TGF-β在免疫應答中的重要抑制功能，但最近許多研究揭示了TGF-β在免疫系統調節和炎癥反應中是具有促進作用的[2]。

魚類中的TGF-β超家族成員

硬骨魚類作為原始的非哺乳類脊椎動物，具有先天和適應性免疫防御系統。已經利用分子克隆和結構分析方法證明了在幾種魚類中存在三種不同的TGF-β同種型和其他TGF-β超家族成員。TGF-β1存在于虹鱒（Oncorhynchus mykiss），雜交條紋鱸魚（Morone saxatilis ×Morone chrysops），鯉魚（Cyprinus carpio），鯛魚（Sparus aurata），鰈魚（Pleuronectes platessa），金魚（Carassius aurata），斑馬魚（Danio rerio）和草魚（Ctenopharyngodon idella）[3]。TGF-β2在鯉魚（C. carpio）中能夠克隆出來[4]。TGF-β3克隆于西伯利亞鱘（Acipenser baeri），虹鱒（O. mykiss）和歐洲鰻（Anguilla anguilla）[5]。TGF-β超家族的其他成員也被克隆于不同的魚類中，例如，金魚（C. aurata）中克隆出的激活素（A，Β）基因[6]，斑馬魚（D. rerio）中的骨形態發生蛋白的發現等[7]。

魚類TGF-β在其免疫系統的功能

TGF-β在體外和體內抑制炎癥過程可能是通過干擾IL-1b的表達和炎癥反應中的信號傳導，這突出了TGF-β1在控制魚類炎癥中也是有可能的。與哺乳動物一樣，魚類TGF-β也可以作為免疫抑制介質發揮作用。例如，草魚TGF-β顯著降低草魚頭腎白細胞（HKLs）的生存能力，誘導外周血淋巴細胞增殖，對脂多糖（LPS）誘導的單核細胞/巨噬細胞中某些促炎因子的mRNA表達發揮的是抑制作用[8]。金魚rTGF-β可以誘導金魚成纖維細胞系（CCL71）的增殖，同時rTGF-β還可以下調重組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）激活的巨噬細胞的一氧化氮反應，并且在用LPS和TNF-α激活巨噬細胞后其表達也是增加的[9]。鯛魚TGF-β以劑量依賴性方式誘導頭腎和血液白細胞遷移，但是當LPS引發白細胞增多時，鯛魚TGF-β阻斷白細胞遷移活動[3]。文昌魚TGF-β具有雙重作用，能夠誘導未活化的RAW264.7細胞的遷移，但會抑制LPS活化的RAW264.7細胞的遷移[2]。鯉魚TGF-β1能夠誘導外周血白細胞增殖，同時也能抑制LPS刺激的外周血白細胞的增殖[10]。

展望

TGF-β是控制復雜免疫調節的中心分子開關，其可以作為促炎細胞因子擴增炎癥反應，并在炎癥結束時作為終止信號關閉炎癥反應。魚類中TGF-β的發現有助于確定魚類TGF-β免疫調節的精確細胞和分子機制，對未來探索靶向這種多效細胞信號傳導途徑，以及治療病原性免疫疾病的療法提供有價值的線索。除此之外，分子克隆已證明在無脊椎動物如海綿，節肢動物和文昌魚中存在TGF-β分子，但對它們在無脊椎動物的免疫和炎癥反應中的功能知之甚少。今后還需進一步研究其在無脊椎動物免疫系統的調控功能。

參考文獻：

[1]Lifshitz， V. and D. Frenkel， Tgf-β. 2013： p. 1647-1653.

[2]Wang， S.， et al.， Structural and functional characterization of a TGFbeta molecule from amphioxus reveals an ancient origin of both immune-enhancing and -inhibitory functions. Dev Comp Immunol， 2014. 45（2）： p. 219-26.

[3]Cai， Z.， et al.， Bipolar properties of red seabream （Pagrus major） transforming growth factor-beta in induction of the leucocytes migration. Fish Shellfish Immunol， 2010. 28（4）： p. 695-700.

[4]Sumathy， K.， K.V. Desai， and P. Kondaiah， Isolation of Transforming Growth Factor-β2 cDNA from a fish， Cyprinus carpio by RT-PCR. Gene， 1997. 191（1）： p. 103-107.

[5]Laing， K.J.， et al.， TGF-β3 exists in bony fish. Veterinary Immunology and Immunopathology， 1999. 72（1）： p. 45-53.

[6]Ge， W.， et al.， Cloning and Sequencing of Goldfish Activin Subunit Genes： Strong Structural Conservation during Vertebrate Evolution. Biochemical and Biophysical Research Communications， 1993. 193（2）： p. 711-717.

[7]Martínez-Barberá， J.P.， et al.， Cloning and expression of three members of the zebrafish Bmp family： Bmp2a， Bmp2b and Bmp4. Gene， 1997. 198（1）： p. 53-59.

[8]Wang， X.， et al.， Grass carp TGF-β1 impairs IL-1β signaling in the inflammatory responses： Evidence for the potential of TGF-β1 to antagonize inflammation in fish. Developmental & Comparative Immunology， 2016. 59： p. 121-127.

[9]Haddad， G.， et al.， Molecular and functional characterization of goldfish （Carassius auratus L.） transforming growth factor beta. Dev Comp Immunol， 2008. 32（6）： p. 654-63.

[10]Zhan， Y. and K. Jimmy， Molecular isolation and characterisation of carp transforming growth factor β1 from activated leucocytes. Fish & Shellfish Immunology， 2000. 10（4）： p. 309-318.