布魯菌病抗菌藥物不同聯(lián)合治療方案的效果觀察

趙 夜 胡 丹 何映華 林 菁

廣州市第八人民醫(yī)院兒科，廣東廣州 510440

由布魯菌所致的人和動物的急性傳染疾病，稱布氏桿菌病，屬于自然疫源性疾病。臨床癥狀以發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、乏力為主，嚴(yán)重危害人類與動物健康[1-3]。兒童布病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，臨床特點以發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛發(fā)生率最高，其次為厭食、乏力、多汗等癥狀[4-5]。目前兒童布魯菌病全球治療方案，尤其8 歲以下的治療仍在探討，因低年組兒童用藥存在許多不利因素，如四環(huán)素類藥物對牙齒有損害，喹諾酮類藥物對軟骨存在潛在性損害，鏈霉素、慶大霉素等氨基糖苷類藥物存在耳毒性腎毒性，磺胺類藥物增加核黃疸發(fā)生危險性故2 月齡以下嬰兒禁用，而在廣東地區(qū)作為兩廣高發(fā)病G6PD缺陷病因則需慎用容易誘發(fā)溶血的磺胺類藥物等，均為兒童布魯菌病治療帶來難度[6-7]。本研究旨在為布魯菌病兒童患者尋找一套適宜的臨床治療模式，因此我院展開研究，現(xiàn)將2014 年10 月～2015年5 月收入的布魯菌病患者45 例作為研究對象，探討抗菌藥物不同聯(lián)合治療在布魯菌病患兒治療中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2014年10月～2015 年5月收入的布魯菌病患兒45 例按年齡及有否合并G6PD 缺乏劃分為治療1 組、治療2 組及治療3 組，14 例治療1 組患兒男女比例為6/8 例，年齡8～14 歲，平均（8.11±0.83）歲；27 例治療2 組男女比例為13/14，年齡2 個月～8 歲且不合并G6PD 缺乏，平均（8.07±0.81）歲。4 例治療3 組男女比例為2/2，年齡2 個月以下或＜8 歲且合并G6OD 癥，平均（7.98±0.79）歲。組間資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。傳染源：鮮羊奶41 例，母乳2 例，水牛奶1 例，垂直傳播1 例。所有患者均具有不同程度發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛、乏力、咳嗽、皮疹等癥狀。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[8-10]：（1）有流行病學(xué)史；（2）有發(fā)熱、乏力、多汗、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛，或伴有肝脾淋巴結(jié)核睪丸腫大等表現(xiàn)；（3）使館凝集試驗（SAT）滴度1 ∶100++及以上或病程持續(xù)一年以上滴度1 ∶50以上，和（或）分離到布魯氏菌者；（4）隱性感染者；（5）經(jīng)過所有患者及家屬同意并自愿加入本次研究中，均已簽署知情同意書；（6）經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)[11-12]：（1）不愿加入本次研究者；（2）嚴(yán)重肝腎功能異常者；（3）研究中采取藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 抗菌藥物與組方 以利福平、多西環(huán)素、復(fù)方磺胺甲噁唑、三代頭孢為主要抗菌藥物，以碳酸氫鈉片、葉酸片為輔助治療藥物。

1.3.2 劑量及用法 治療1 組：均為＞8 歲的患兒，采用利福平膠囊（天圣制藥集團股份有限公司，H50021564，規(guī)格：0.15g/粒）10～20mg/（kg·d），1 次/d，每日量不超過0.9g，及多西環(huán)素腸溶膠囊[永信藥品工業(yè)（昆山）股份有限公司，H20030627規(guī)格：0.1g/粒]2.2mg/（kg·次），Q12h，6～8 周為1 個療程，用藥1 個療程，1 個療程結(jié)束后若癥狀較重者可繼續(xù)使用1 個療程。合并關(guān)節(jié)炎、支氣管炎時聯(lián)合靜滴頭孢哌酮舒巴坦鈉40～80mg/（kg·d），分2～4 次給藥，最大量160mg/（kg·d），舒巴坦劑量（輝瑞制藥有限公司，H20020597，規(guī)格1.5g/瓶）最大量80mg/（kg·d）。療程7～14d，視患兒情況適當(dāng)調(diào)整療程。

治療2 組：均為2 個月～8 歲的患兒，采用利福平（用法同治療1 組）+復(fù)方磺胺甲唑片（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，H44020767，規(guī)格：400mg），120mg/次（6 周～5 個月），240mg/次（6 月～ 5 歲），480mg/ 次（6～8 歲），2 次/d，+甲 氧 嘧 啶/ 粒80mg。6～8 周為1 個療程，用藥1 個療程，1 個療程結(jié)束后癥狀較重者可繼續(xù)使用1 個療程。有合并關(guān)節(jié)炎、支氣管炎時聯(lián)合靜滴頭孢哌酮舒巴坦鈉（用法及療程同治療1 組）。同時給予葉酸片、碳酸氫鈉片為輔助治療藥物減少磺胺類藥物巨幼細(xì)胞性貧血、尿結(jié)晶等副作用。

治療3 組：均為＜8 歲合并G6PD 或2 月齡以下嬰兒，使用利福平+頭孢克肟干混懸劑（石家莊市華新藥業(yè)有限責(zé)任公司，H20052077，規(guī)格：0.1g/包）1.5～3.0mg/（kg·次），2 次/d，6～8 周為一個療程，用藥1 個療程，1 個療程結(jié)束后癥狀較重者可繼續(xù)使用1 個療程。有并發(fā)癥時則先給予靜脈使用頭孢哌酮舒巴坦1～2 周再予口服頭孢克肟序貫治療。

表1 三組患者治療有效率比較

表2 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較

1.4 觀察指標(biāo)[13-14]

（1）治療效果評定。治愈：體溫恢復(fù)正常，其他臨床癥狀、體征消失，體力恢復(fù)。原培養(yǎng)陽性者，應(yīng)兩次間隔（半～1 個月）陰轉(zhuǎn)，生化及臟器功能正常。有效：上述癥狀均與治療前相比顯著緩解，生化及臟器功能改善。無效：治療前后無顯著變化或無變化。復(fù)發(fā)：治療后1 年內(nèi)再次出現(xiàn)癥狀、體征或血培養(yǎng)再次陽性。（2）記錄并觀察三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。（3）在患者出院1 個月、3 個月、半年、1 年后進行布魯菌血清試管凝集實驗，生化檢查、血培養(yǎng)檢查，判斷布魯菌陽性情況（布魯血清學(xué)檢測結(jié)果不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)用統(tǒng)計軟件SPSS19.0 展開分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者相關(guān)資料比較

本數(shù)據(jù)收集主要來源是河源紫金縣及廣西兩地布魯菌病爆發(fā)的患兒，少數(shù)為廣東地區(qū)散發(fā)，均為急性期患兒。其中治療1 組中4/14 例中使用2療程，治療2 組中 7/27 例使用2 個療程，治療3 組中1/4 使用2 個療程聯(lián)合用藥，剩余患者均采用1療程聯(lián)合用藥，合并癥均以急性支氣管炎、關(guān)節(jié)炎最多見，另外，一例合并肌炎，一例合并肝功能損害。三組治療均取得良好治療效果。

2.2 三組患者治療有效率比較

在臨床總有效率上，治療1 組（100.00%）、治療2 組（100.00%）及治療3 組（100.00%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而在復(fù)發(fā)率上，治療1 組（0）、治療2 組（0）均比治療3 組（25.00%）低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較

治療1 組、治療2 組及治療3 組臨床總有效率分別為28.57%、62.96%、50.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.4 三組患者出院后1個月、3個月、半年、1年布魯菌病陽性率的比較

治療1、2 兩組在出院后并未出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，治療3 組有1 例在出院后3 月（首次療程結(jié)束后2個月）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，更改治療方案用藥1 療程后，隨診2 年未復(fù)發(fā)。治療3 個月治療3 組在復(fù)發(fā)率上（25.00%）顯著比治療1 組（0）、治療2 組（0）高（χ2=10.483，P＜0.05），見表3。

表3 三組患者出院后1個月、3個月、半年、1年布魯菌病陽性率的比較[n（%）]

3 討論

布魯菌病臨床表現(xiàn)多樣，是全身性多系統(tǒng)疾病，雖致死率低，卻難根除且不斷有復(fù)發(fā)病例報道，在非牧區(qū)出現(xiàn)散發(fā)病例時容易漏診、誤診。布氏桿菌進入人體后隨淋巴液進入淋巴結(jié)繁殖，達一定數(shù)量后進入血循環(huán)至肝脾骨髓淋巴結(jié)形成新感染灶，至心、肺、生殖腺、關(guān)節(jié)等全身多處受侵犯，并因抗原抗體作用引起骨、關(guān)節(jié)和神經(jīng)系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。布氏桿菌為單核細(xì)胞內(nèi)寄生菌，故治療上需選擇細(xì)胞內(nèi)濃度高的抗菌藥物，如利福霉素、氨基糖苷類、喹諾酮類。急性期形成菌血癥，故細(xì)胞質(zhì)濃度分布高的抗菌素此時也有抗菌作用[15-17]。

布魯菌病目前全球治療方案尤其8 歲以下兒童治療，特別小嬰兒治療方案仍未統(tǒng)一。WHO 布魯菌病治療方案至今仍沿用1986 年版本，推薦8歲以上推薦首選多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素或慶大霉素，8 歲以下推薦選用復(fù)方磺胺嘧啶聯(lián)合鏈霉素，或復(fù)方磺胺嘧啶聯(lián)合利福平或利福平聯(lián)合鏈霉素方案。我國2012 年衛(wèi)生廳發(fā)布《布魯菌病指南（試行）》，8 歲以下兒童方案為復(fù)方磺胺嘧啶聯(lián)合利福平。但由于復(fù)方磺胺為2 月齡以下及G6PD 者禁用藥物，故該方案未為該類兒童最佳方案。然而目前未有文獻及指南統(tǒng)一月齡以下嬰兒及8 歲以下合并G6PD缺陷癥的布魯菌病患兒治療方案。

付寶慶等[18]研究表示，在治療布魯菌病患兒時，在治療方式上不應(yīng)死板，要靈活多變，治療藥物上可選擇利福平為主，根據(jù)具體情況聯(lián)合使用多西環(huán)素、百炎凈，有合并癥時可加用頭孢三代治療，整個療程中可根據(jù)具體情況給予患兒相關(guān)輔助治療支持盡量減少藥物副作用，其臨床治療總有效率可達90.00%左右，且復(fù)發(fā)率較低。為證實此研究真實性，結(jié)合兒童用藥特點，我院對8 歲以上兒童選用多西環(huán)素聯(lián)合利福平，8 歲以下，2 月齡以上且無合并G6PD 缺陷病兒童選用復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合利福平，8 歲以下有合并G6PD 缺陷病患者或2 月齡以內(nèi)嬰兒選用利福平聯(lián)合頭孢克肟。

β-內(nèi)酰胺酶類抗菌素雖細(xì)胞膜通透性一般，但在血漿濃度非常高，以致其細(xì)胞內(nèi)濃度超過多種菌的MIC，故該類藥物高濃度、長時間的作用仍對胞內(nèi)菌有效。頭孢克肟靶酶親和力強，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，組織分布廣，對革蘭氏陰性桿菌抗菌性良好[19-21]。頭孢哌酮舒巴坦為復(fù)合制劑，頭孢哌酮抗菌力在舒巴坦協(xié)同下提升至4 倍。故我們在2 月齡以下嬰兒及合并G6PD 缺陷癥選用利福平+頭孢聯(lián)合治療。

復(fù)方磺胺甲噁唑是磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶（TMP）的復(fù)方制劑，SMZ 抑制二氫葉酸合成酶，TMP 選擇性抑制二氫葉酸還原酶，二者合用可雙重抑制細(xì)菌葉酸代謝，但也有可能影響機體紅細(xì)胞葉酸合成從而誘發(fā)貧血[22]，低年齡組對藥物不良反應(yīng)更明顯。故在治療2 組中使用該藥時我們輔助補充葉酸并監(jiān)測血色素（有條件可同時監(jiān)測葉酸）及時調(diào)整治療。

研究表明，治療1 組在治療總有效率上，與治療2 組、治療3 組相比，療效無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），在不良反應(yīng)發(fā)生率上，三組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而在出院后3 個月布魯菌檢測上，治療3 組陽性率顯著比治療1 組、治療2 組高（P＜0.05），對治療3 組出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患兒進行再次治療后，2 年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。

結(jié)合本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)布魯菌病患兒采用不同模式治療后，其治療效果均較為滿意，不良反應(yīng)存在一定差異，可能與患兒年齡及藥物副作用有關(guān)，且出院后復(fù)發(fā)率較低。其中利福平+復(fù)方磺胺甲惡唑組貧血發(fā)生率相對高，6 例為輕度貧血，4 例呈中度貧血，但在嚴(yán)格隨訪下給予恰當(dāng)治療均可糾正且無遠(yuǎn)期影響。利福平+頭孢組中有1 例復(fù)發(fā)。該名患兒是在新生兒期確診布魯菌病，住院期間予口服利福平及靜脈點滴頭孢哌酮舒巴坦2 周，無臨床癥狀及血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰出院，出院后繼續(xù)予口服利福平+頭孢克肟4 周，總療程共6 周。療程結(jié)束后2 個月隨診再次出現(xiàn)臨床癥狀，血培養(yǎng)陽性考慮復(fù)發(fā)，由于復(fù)發(fā)時患兒已4+月齡（＞2 月齡），遂改予利福平+復(fù)方磺胺甲唑6 周治療，治愈。隨診2年內(nèi)無復(fù)發(fā)（第2 年為電話隨訪）。追問該患兒父母，患兒新生兒期出院時服藥時有嘔吐，故推測不排除存在影響藥物吸收因素。提示頭孢+利福平組需更多臨床數(shù)據(jù)驗證，并需適當(dāng)延長療程及做好隨訪指導(dǎo)。

綜上所述，布魯菌病患兒采用不同模式治療后，均能達到較好的治療效果，患兒年齡越高不良反應(yīng)相對較少，且患兒出院后復(fù)發(fā)率較小。其中利福平+復(fù)方磺胺甲惡唑組要注意監(jiān)測血色素。頭孢+利福平治療病例數(shù)少，仍需要更多臨床驗證，在使用該組治療時需適當(dāng)延長療程及做好隨訪指導(dǎo)，防止復(fù)發(fā)。