熱熔壓敏膠為基質制備的傷科貼膏臨床有效性與安全性分析

陳淑映 劉東文 何寶凝 梁秀清 陳韻姿

廣東省佛山市中醫院制劑中心，廣東佛山 528000

渭良傷科散是佛山市中醫院臨床驗方，具有清熱解毒，散瘀消腫的作用，用于跌打扭挫傷、瘀血及無名腫毒等，臨床上已應用了50 多年，療效顯著，未觀察到副作用和不良反應，受到廣大醫護人員和患者的肯定和歡迎。但因使用時要加水、蜂蜜等調成糊狀敷于患處，易致患處活動不利和藥物外滲污染衣物，在推廣應用上受到一定的限制。現經劑型改革，以新型熱熔壓敏膠為基質，制備成外用透皮貼膏劑——傷科貼膏（后經廣東省食藥監局審核，更名為“九味散瘀貼膏”），并經廣東省食品藥品監督管理局審批，于2018 年8 月獲得廣東省醫療機構新制劑批件，批準文號：粵藥制字Z20180008。

4宰相概念的第一要素是“處于國家最高決策層”，而不一定是最高行政首長［4］。唐朝的政事堂、明朝的內閣、中華人民共和國的中共中央政治局常委會都是典型的例子（《人民日報海外版》的一篇文章將政治局常委會稱為“集體總統”［10］不準確，應為“集體宰相”）。明代的內閣制和首輔制具有承前啟后的作用，是中國政治制度史上精彩的一章，具有重要的意義。

目前，因熱熔壓敏膠沒有收載于我國的藥用輔料名錄中，沒有法定標準，國內市面至今沒有經藥監部門批準正式生產的上市藥品，而傷科貼膏是國內首次由藥監部門正式批準以熱熔壓敏膠為基質的新制劑，這在國內的熱熔膠藥品的研發上處于先行地位。

傷科貼膏前期經過工藝、質量標準、臨床前藥效學和安全性等一系列研究，結果表明其質量穩定、可控，療效顯著，使用安全。臨床前研究完成后獲得廣東省食藥監局核發的臨床研究批件，進行了臨床有效性和安全性的研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究方案經佛山市中醫院倫理委員會批準，患者來源于佛山市中醫院骨傷科2016 年11～12月間的門診患者中符合入選標準而無排除標準任一項的患者共124 例，隨機分為傷科貼膏試驗組（n=62）和好及施（冷感）對照組（n=62）。試驗組男13 例、女49 例，對照組男18 例、女44 例，年齡19～71 歲，平均（46.5±10.6）歲。

納入標準：符合急性軟組織損傷診斷的患者[1]；年齡18～75 歲；患者自愿作為受試對象，知悉試驗情況并簽署知情同意書，能接受試驗藥物劑型，完成全部療程者。排除標準：（1）有明顯兼夾證或合并癥者。（2）哺乳妊娠或正準備妊娠的婦女。（3）過敏體質及對多種藥物過敏者。（4）合并肝、腎、造血系統、內分泌系統等嚴重原發性疾病及精神病患者。（5）病情危重，難以對受試藥物的有效性和安全性作確切評價者。

試驗組與對照組治療前后總分及體征積分降幅無顯著性差異，試驗組顯效率為82.2%；對照組顯效率為83.9%，兩組的總有效率均為100%，說明兩組臨床療效無統計學差異（P＞0.05），故認為傷科貼膏與好及施（冷感）均能有效治療瘀血阻滯型急性軟組織損傷。結果見表6。

1.2 治療方法

1.4.2 療效評定標準[1]治愈：疼痛、壓痛、腫脹、患處活動功能等癥狀、體征積分改善率減少≥95%；顯效：疼痛、壓痛、腫脹、患處活動功能等癥狀、體征積分改善率減少≥70%，＜95%；有效：疼痛、壓痛、腫脹、患處活動功能等癥狀、體征積分改善率減少≥30%，＜70%；無效：疼痛、壓痛、腫脹、患處活動功能等癥狀、體征積分改善率減少＜30%。

1.2.2 對照藥物 復方山金車花貼片（好及施）（冷感）；劑型：貼膏劑；規格：10cm×14cm/貼；生產廠家：珠海好及施健康科技有限公司生產；批號：Y530；有效期至2018 年10 月31 日；貯藏條件：遮光，在陰涼處保存。

1.2.3 用藥方法 取試驗藥物與對照藥物外敷于患處。試驗藥物每天2 次，每次敷藥6h。對照藥物每天1 次，每次敷藥12h。15d 為一療程。

1.3 觀察指標[1]

（1）疼痛強度。無疼痛（0 分）；有輕微的疼痛，能忍受（3 分）；患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受（5分）；患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲和睡眠（7 分）。（2）壓痛程度。無壓痛（0 分）；重壓時疼痛（3 分）；中等力度按壓時疼痛（5 分）；輕度按壓即感疼痛（7 分）。（3）腫脹程度。無腫脹（0 分）；腫脹輕，觸之軟（3 分）；腫脹明顯，觸之較硬（5 分）；腫脹嚴重，觸之硬（7 分）。（4）功能障礙。無障礙（0 分）；受傷部位功能輕度受限，可從事正常活動（3分）；受傷部位功能中度受限，生活可自理，但不能從事勞動（5 分）；活動功能喪失，生活不能自理（7 分）。（5）安全性指標及不良反應。根據受試者主訴的不良反應，入、出組時實驗室指標檢查（血常規、肝腎功能、心電圖檢查）和皮膚不良反應情況觀察。

1.4 療效評價[1]

由表7、8 可知，不同性別、年齡受試者對療效差異的影響無統計學意義（P＞0.05）。

1.2.1 試驗藥物 傷科貼膏；劑型：貼膏劑；規格：9cm×13cm/貼；生產廠家：佛山市中醫院制劑中心；批號：1 281511；有效期至2017 年7 月17 日；貯藏條件：密封，置陰涼處。

數據分析采用SPSS19.0 統計軟件包處理，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗（Mann Whitney U Test），計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗、前后比較采用配對t檢驗，檢驗水準α=0.05。

1.5 統計學方法

三是借用公共視頻宣傳窗口，整合轄區資源。區委政法委、區委宣傳部積極協調解放碑CBD、重百、新世紀、大石化管委會等有大屏幕的單位，播放區委政法委制作的掃黑除惡專題宣傳片、區公安分局短片，同時還要求有關單位協調各傳媒公司在全區商用電梯、居民電梯內，投放掃黑除惡短片，進一步擴大了宣傳覆蓋面。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀療效比較

在治療前后，對全部受試者進行了血常規、肝腎功能檢查，均無出現異常情況。兩組受試者在治療前及治療后各主要指標無統計學差異，兩組受試者治療后各主要指標與治療前對比也無顯著性差異。在心電圖檢查方面，試驗組有9 例患者在試驗前后心電圖出現變化，經醫生診斷為正常變化或非特異性改變，無臨床意義。在用藥期間，記錄受試者的體溫、心率、血壓，未出現異常情況。

表1 兩組疼痛評分比較（）

表1 兩組疼痛評分比較（）

表2 兩組壓痛評分比較（）

表2 兩組壓痛評分比較（）

表3 兩組腫脹評分比較（）

表3 兩組腫脹評分比較（）

表4 兩組功能障礙評分比較（）

表4 兩組功能障礙評分比較（）

表5 兩組總分比較（）

表5 兩組總分比較（）

2.2 兩組臨床療效比較

建筑給排水工程施工前應做好以下幾個方面的準備：①擬定科學的施工方案，設計合理的施工圖紙，選用適宜的安裝工藝、材料以及使用設備，做出恰當的人員安排等；②制定工程施工相關的規章制度，提高一線操作人員的技術水平，采用適宜的責權劃分和獎懲機制；③根據施工設計的要求和標準，合理預留、預埋管道。

表6 兩組臨床療效比較

2.3 不同性別、年齡受試者療效差異的比較

1.4.1 療效評價依據[1]根據受試者受傷部位疼痛、壓痛、腫脹、功能障礙等癥狀變化評分總和計算改善率，評分標準見1.3.1～ 1.3.4，根據改善率計算總有效率。改善率=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。總有效率=治愈+顯效+有效。

區內葛仙山序列巖體與變質巖侵入關系清楚，接觸面多外傾，呈舒緩波狀，傾角40°～70°。外接觸帶均發育有寬窄不等的烘烤邊，接觸面多切割圍巖片理。圍巖接觸變質較明顯，形成綠泥石、絹云母等變質礦物。

表7 不同性別受試者療效差異比較

表8 不同年齡受試者療效差異比較

2.4 安全性評價結果

治療前，試驗組與對照組在疼痛、壓痛、腫脹、功能障礙4 個臨床癥狀方面的評分均無統計學差異（P＞0.05），說明兩組受試者病情程度相當。治療后總分及總分下降值上，兩組也無統計學差異（P＞0.05），表明傷科貼膏和好及施（冷感）均能顯著緩解急性軟組織損傷的疼痛、腫脹等癥狀，療效相當。結果見表1～5。

在用藥期間，試驗組和對照組均未出現不良反應情況，在治療結束后對受試者的隨訪中，也未發現皮膚不良反應等異常事件。

3 討論

目前，市面上的貼膏劑主要是以橡膠為基質制成的橡膠貼膏或以親水性高分子材料為基質制成的凝膠貼膏為主，前者由于橡膠的刺激性較大，使用時易出現皮膚過敏等不良反應，后者則因為基質本身是由聚丙烯酸鈉、卡波姆等多種親水性高分子材料組成的復方，添加藥物的性質極易影響基質的最終性能，故多以化合物或提取物為主藥，較難制成以生藥原粉為主藥而成形穩定、黏附性適中、易保存的凝膠貼膏。而熱熔壓敏膠就是在此背景下開發并應用的壓敏膠品種。熱熔壓敏膠[2]（hot melt pressure sensitive adhesive，HMPSA）是繼溶劑型和乳液型壓敏膠之后的第3 代壓敏膠產品，以熱塑性聚合物為主體成分，兼有熱熔和壓敏雙重特性，在制備時不加入有機溶劑，在熔融狀態下進行涂布，冷卻固化后施加輕度指壓即能快速粘接，同時又能夠較易地被剝離，不污染被粘物表面。由于不含有機溶劑，熱熔壓敏膠制備的貼劑可以減少基質和藥物之間的相互作用，利于藥物在基質中的釋放，同時對皮膚的刺激性也大大低于天然橡膠；另一方面，熱熔壓敏膠在制備時無需揮發有機溶劑，特別適合制備含有易揮發藥物的中藥貼劑。由于不含溶劑，使用方便，有利于環保和安全生產，熱熔膠越來越受到關注，逐漸成為市場上最重要的壓敏膠品種之一。熱熔壓敏膠在貼劑藥物系統中一方面作為膠黏部件，主要是提供對皮膚良好的、安全的粘貼性能，另一方面作為藥物儲庫，主要起到緩解、控釋藥物的作用。據研究，熱熔壓敏膠貼膏劑有較好的透皮釋藥性能，用于動物和人體皮膚均較安全，對皮膚無刺激性和致敏性[3-10]。與傳統的橡膠膏相比，藥物在熱熔壓敏膠基質中的擴散速率更快，從而在皮膚表面形成更高的濃度梯度，增加了藥物的皮膚透過量，其透皮效果強于以相同藥物為配方的橡膠膏，對豚鼠的皮膚刺激性則小于橡膠膏劑[11]。實驗證明，傷科貼膏對瘀血阻滯型的急性軟組織損傷引起的疼痛、壓痛、腫脹、功能障礙四大臨床癥狀均有較顯著的改善效果，總體臨床療效與好及施（冷感）相當，且不受受試者的性別和年齡的干擾。故可認為傷科貼膏對瘀血阻滯型的急性軟組織損傷有較好的治療效果，同時皮膚過敏性和刺激性低、安全性高、使用方便，是臨床理想用藥。實驗結果也同時證明，熱熔壓敏膠作為外用透皮貼膏劑的基質，在臨床上的應用是安全的，可以作為藥用輔料推廣使用。

渭良傷科散是佛山市中醫院骨傷科驗方，已在臨床上使用超過50 年，療效顯著，主要功效為清熱解毒、散瘀消腫，用于治療跌打扭挫傷、瘀血及無名腫毒等，但由于原劑型為外用散劑，患者使用不便并令關節活動受限；現采用透皮給藥新技術和熱熔壓敏膠新型基質將其改造成外用貼膏劑——傷科貼膏，直接貼敷于患處，使用方便，且能有效地控制給藥量，對于臨床用藥更為安全、可控。

緩控釋肥料是一種特殊的新型肥料，它能對肥料中的養分進行有效的釋放延緩，同時還能實現對釋放速度的控制，是一種典型的“智能化”肥料[1]。緩控釋肥料的營養元素可在土壤中實現緩慢釋放，有效減少營養元素的損失，具有較長、較穩定的肥效期，可源源不斷地為植物提供生育期所需要的所有養分。考慮到肥料釋放緩慢的基本特性，利用緩控釋肥料可切實減少肥料流失，增加整體的肥料利用效率，對減少施肥數量及次數也有一定的幫助，為農戶種植水稻節約了成本。

2.淤血阻滯。睪丸外傷腫脹疼痛，或紅腫灼熱，舌質青邊有淤斑，脈澀。治法：活血化淤，止痛。方藥：柴胡、當回、桃仁各30 g，紅花、大黃各25 g，天花粉25 g，蒲公英、金銀花各30 g。

目前，國內以熱熔膠為基質的藥品大部分仍停留在研究階段，多見于高校和科研單位的研究論文[12-16]。而以熱熔壓敏膠為基質的產品此前獲批的只有一些止血貼之類的醫療器械產品。而以熱熔壓敏膠為基質制備的傷科貼膏能獲藥監部門正式批準為新制劑（另有佛山市中醫院三個同類產品同時獲批），這在國內的熱熔膠藥品的研發上尚屬首次，處于領先地位，不僅為相關產品的研發提供了科學數據，也為熱熔壓敏膠的應用帶來新的機遇。

跌打損傷是骨傷科常見病癥，故治療這方面的藥物有較大的市場需求，傷科貼膏原劑型療效確切，無不良反應，劑型改革后使用更方便。傷科貼膏的成功研制既解決了傳統散劑在臨床應用上的約束，也為傳統醫院制劑重新開發利用展現了新的突破口。與市場同類產品相比，該制劑藥源豐富、工藝簡單易控、價格合理，推廣使用后將具有廣泛的社會效益，也將產生較好的經濟效益。