我院維生素K1注射液用藥合理性分析

李 玉 錢曉萍 楊宇新 黃朝祿▲

1.貴州省銅仁市萬山區人民醫院藥劑科，貴州銅仁 554300；2.蘇州科技城醫院藥學部，江蘇蘇州 215153；3.貴州省銅仁市萬山區中醫醫院藥劑科，貴州銅仁 554300

維生素K1作為脂溶性維生素，是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必須的物質。臨床主要用于維生素K 缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障礙或異常而致的出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥和新生兒出血，以及長期應用廣譜抗生素所致的體內維生素K 缺乏。近年來隨著臨床的廣泛應用，維生素K1注射液的不良反應也日趨增多。2017 年9 月27 日國家食品藥品監管總局發布公告，要求生產企業修訂維生素K1注射液說明書，對其用藥安全提出警示。為此，筆者根據我院2018 年7～12 月維生素K1注射液的應用情況，分析臨床使用維生素K1注射液的合理性。

1 資料與方法

利用我院病案管理系統，收集我院2018 年7～12 月使用維生素K1注射液的住院病歷570 例，查閱患者資料，以藥品說明書的規定(2017 年10 月更新）為標準，參考《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2015 年版）及相關文獻，從維生素K1注射液的適應證、給藥劑量、給藥途徑、不良反應等方面進行分析評價。

2 結果與分析

2.1 維生素K1注射液主要應用范圍

2.1.1 用藥科室分布 按照維生素K1注射液使用量排名，我院各科室的用藥分布中，婦產科、兒科使用維生素K1的病例比重大，見表1。

2.1.2 適應證合理性分析 我院維生素K1注射液用藥原因分布見表2。參照文獻及說明書，我院婦產科和兒科應用維生素K1的適應證基本合理。用藥原因分布中，我院使用維生素K1注射液主要用于新生兒預防出血。新生兒出生時幾乎均有維生素K 的相對缺乏[1]，出生時即給予維生素K1預防可有效降低維生素K 缺乏性出血（VKDB）發病率。因此，提前進行維生素K 預防性治療在所有新生兒是必要的。然而，兒科個別存在不合理應用情況，如6 歲的兒童臨床診斷支氣管肺炎，用維生素K1預防晚發型出血缺乏臨床依據。雖然對于高危的晚發型VKDB 也應進行維生素K1的預防補充[2]，但是對患者發病年齡有相關參考依據。1999 年國際出血與血栓協會附屬兒科委員會根據發病年齡，將VKDB 分為早發型(生后～24h）、經典型(～7d）和晚發型(～6 個月）VKDB。發病月以出生后4～8周高發[3]，但亦有至嬰幼兒期等發病者。食物、綠色疏菜中含有豐富的維生素K1，我們也可以外源性地攝入。我院使用維生素K1的普外科病例中，存在超適應證現象，如普外科的肝內膽管結石伴膽管炎、急性闌尾炎等患者使用維生素K1注射液預防出血缺乏臨床證據支持。

表1 維生素K1注射液用藥科室分布

表2 維生素K1注射液用藥原因分布

2.2 維生素K1注射液主要給藥方式

2.2.1 給藥途徑分布 我院維生素K1注射液用于臨床的給藥途徑以肌內注射為主，占70%，其次是靜脈滴注，無皮下注射病例，見表3。

表3 維生素K1注射液給藥途徑分布

我院應用維生素K1注射液時，存在給藥途徑不適宜現象。兒科在使用維生素K1預防新生兒出血時幾乎均采用靜脈滴注的給藥途徑，個別為霧化吸入的給藥方式。維生素K1注射液藥品說明書建議：低凝血酶原血癥，肌內注射或深部皮下注射；預防新生兒出血，可在新生兒出生后肌內或皮下注射；用于重癥患者靜注時，給藥速度不超過1mg/min。

2.2.2 給藥日劑量分布 我院維生素K1注射液的使用日劑量主要集中在1～2mg，比例為85.61%，無超過40mg 的日劑量，見表4。

我院在使用維生素K1預防新生兒出血時存在超劑量用藥現象。兒科在使用維生素K1預防新生兒出血時幾乎靜滴2mg 或者3mg，未發現有說明書建議使用0.5～1mg 的病例。

表4 維生素K1注射液給藥日劑量分布

2.3 維生素K1注射液的不良反應

我院目前發現維生素K1注射液致不良反應的報告3 例，不良反應均表現為皮疹，且用藥原因均為預防新生兒出血，其中2 例不良反應可能源于給藥劑量10mg 過大引起的，另外1 例不良反應可能源于給藥途徑不恰當為靜脈滴注引起的。

3 討論

維生素K1注射液在臨床上應用廣泛[4]。筆者根據我院維生素K1注射液的用藥情況分析臨床使用的合理性。收集我院2018 年7～12 月使用維生素K1注射液的住院病歷570 例，存在不合理用藥135 例，不合理比例為23.68%，主要是超適應證、超劑量、給藥途徑不恰當等方面。

3.1 超適應證用藥

我院主要用于預防出血方面，婦產科和兒科應用維生素K1的適應證基本合理，但普外科病例中存在維生素K1超適應證現象。從普外科使用維生素K1注射液的病歷中分析出，醫生僅憑肝功能異常或者肝硬化等就認為患者凝血功能不好從而使用維生素K1改善凝血功能、預防出血，此做法欠缺臨床依據。臨床上常將凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）作為檢測其凝血功能的常用指標，有報道指出其特異性和敏感性不高，在評估肝硬化患者出血風險方面意義不大[5]，因為只有在凝血因子下降30%～40%，PT 才會延長，并且在非維生素K 依賴的凝血因子缺乏時，PT 也有可能延長[6]。所以即使是肝硬化患者使用維生素K1預防出血，其必要性也有待進一步證實[7]。此外，用藥原因分布中，我院使用維生素K1用于殺鼠藥溴敵隆的中毒解救[8]，起到了一個逆轉抗凝藥物的作用。還使用維生素K1來止血或者緩解氣道痙攣。維生素K1能促進肝臟合成凝血酶原和其他凝血因子，進而加速血液凝固，發揮止血作用。其止咳及緩解氣道痙攣作用[9]，機制可能與環磷腺苷的合成促進轉化有關。

3.2 超劑量用藥

我院兒科在使用維生素K1預防新生兒出血時普遍存在超劑量用藥現象。據裴振峨等[10]報道，新生兒使用本藥劑量過大可出現高膽紅素血癥、黃疸、溶血性貧血。藥品說明書也提示藥物大劑量或超劑量可加重肝損害。

3.3 給藥途徑不適宜

我院兒科在使用維生素K1預防新生兒出血時普遍存在給藥途徑不適宜現象。2011 年12 月26日國家食品藥品監督管理總局發布藥品不良反應信息通報（第43 期）警惕維生素K1注射液的嚴重過敏反應中顯示，95.3%的嚴重不良反應/事件報告為靜脈途徑給藥。據楊國輝等[11]報道維生素K1引發的藥品不良反應與給藥途徑相關，靜脈滴注發生率最高，其次為靜脈推注，再其次為肌肉注射。維生素K1注射液藥品說明書建議在新生兒出生后肌內或皮下注射給藥。但是考慮到新生兒臀部肌肉不發達，肌內纖維軟弱，故油脂類藥物難以吸收，易造成局部非化膿性炎癥，同時由于局部血流量及肌肉容量少，故肌內注射后藥物吸收不佳；另外，由于新生兒皮下脂肪少，注射容量有限，且易發生感染，故皮下注射亦不適宜。所以新生兒給藥途徑選擇存在矛盾性，醫師應權衡利弊。

3.4 藥品不良反應

我院維生素K1注射液致不良反應的發生除了源于給藥劑量過大或者給藥途徑不恰當引起的以外，還存在其他很多因素：（1）稀釋溶媒的選擇。我院在稀釋溶媒的選擇上存在個別選擇不合理現象，選用10%葡萄糖注射液作為稀釋液。山東省藥品不良反應監測中心[12]曾指出，維生素K1注射液的溶媒為：5% 葡萄糖注射液、5% 葡萄糖氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液（禁用其它稀釋液）；（2）自身藥物穩定性。說明書及相關文獻指出，維生素K1注射液的穩定性差[13]，遇光不穩定，易降解，因此應嚴格采取遮光方式保存并使用；（3）輔料穩定性。由于維生素K1水溶性很弱，故在其注射劑中添加聚山梨酯80 作助溶劑，聚山梨酯80 本身也不穩定[14]，在一定條件下會發生降解，或與配伍藥物發生化學反應，可能引起藥物成分變化，甚至產生有毒有害的物質；（4）給藥速度。有相關文獻指出，靜脈注射過快可引起心動過速、呼吸困難、胸痛、胸束縛感、虛脫等[15]；（5）患者自身因素等。

總之，為防止維生素K1注射液引起不良反應，建議臨床在用藥前應注意以下幾點：（1）用藥前詳細詢問患者的過敏史，過敏體質者慎用。在用藥過程中應對患者密切觀察，一旦發生藥品不良反應，立即停藥并進行救治；（2）嚴格掌握用藥適應證，做到合理用藥；（3）嚴格按照藥品說明書規定的用法用量給藥，并嚴格控制給藥速度；（4）嚴格規范貯藏和使用。