萬古霉素在ICU中濃度監測的臨床決策分析

張海洲 胡蕓蕓 馬夢圓 杭永付,*

(1蘇州大學附屬第一醫院藥學部，蘇州 215006；2蘇州市相城人民醫院藥劑科，蘇州 215131；3徐州醫科大學藥學院，徐州 221004)

萬古霉素是一種三環糖肽類窄譜抗生素，主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)[1]、腸球菌等革蘭陽性菌引起的如敗血癥、感染性心內膜炎和腦膜炎等。我國學者采用系統評價評估了對萬古霉素進行血藥濃度監測的必要性[2]，結果顯示萬古霉素治療藥物監測(TDM)能顯著增加臨床有效率，降低腎毒性發生率。ICU患者因其特殊的病理生理情況也是需要監測的對象之一。文中也提出了不同人群的目標濃度范圍，但均是基于國外人群的數據，對ICU人群也并未特別提出目標范圍。隨著TDM技術的迅速發展，國內大型綜合性醫院多數均開展了血藥濃度監測，積累了大量數據，但如何用好這些數據，如何結合患者情況制定個體化給藥方案顯得迫在眉睫。

決策分析是運籌學的一個分支。20世紀80年代國外才開始將決策分析結合TDM技術應用于臨床藥理學[3]。決策分析可以用于藥物經濟學評價，治療方案選擇等方面。然而目前尚未見國內學者運用決策分析法來分析萬古霉素濃度與療效和腎毒性之間的關系。本研究將決策分析和ICU患者中萬古霉素TDM相結合，為ICU患者萬古霉素的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過信息系統回顧性查詢2016年1月—2017年12月入住我院ICU，使用萬古霉素并進行TDM監測的患者病歷，記錄住院號、性別、年齡、體重、感染類型、萬古霉素用藥方案、TDM結果、合并用藥情況、用藥前后肌酐值及細菌培養、藥敏結果等信息，并且統計分析住院患者的臨床療效、腎毒性及給藥方案和腎毒性之間的關系。本研究中收集的萬古霉素血藥濃度值均為谷濃度。納入標準：①年齡≥18歲；②疑似或明確的苯唑西林耐藥革蘭陽性菌感染；③靜脈使用萬古霉素≥3d；④進行萬古霉素TDM，測定谷濃度。

排除標準：①行腹膜透析或血液透析；②有萬古霉素過敏；③資料獲取不全；④萬古霉素隨機濃度點；⑤明確是革蘭陰性菌感染。

1.2 細菌培養及藥敏試驗

分離出的細菌經法國Bio-Merieux公司VITEK MS質譜鑒定儀鑒定。腸球菌紙片法藥物均購自英國Oxoid公司，MIC值儀器法藥敏鑒定卡AST-GP67購自法國Bio-Mérieux公司；質控菌株為糞腸球菌ATCC29212、金黃色葡萄球菌ATCC29213。藥敏判讀結果參照美國臨床和實驗室標準協會(CLSI)M100-S19標準。

1.3 方案及血藥濃度測定

萬古霉素使用方案根據患者具體感染嚴重程度，感染部位、腎功能情況等，選擇靜脈給藥，日劑量范圍從0.5～4g。肌酐清除率(CrCl)計算采用Cockcroft-Gault 公式：Ccr(mL/min)=(140-年齡)×體重(kg)/(血肌酐值×K)。當血肌酐單位為μmol/L，K=0.81；女性患者計算結果再乘以0.85。達穩態后給藥前0.5h抽取靜脈血2mL，送臨床檢測中心檢測濃度，方法采用西門子Viva-E血藥濃度分析儀和萬古霉素檢測試劑盒，以酶放大免疫測定法檢測。

1.4 療效判斷及ADR識別標準

以《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[4]為依據評價療效。該原則將臨床療效分為：①臨床治愈；②臨床無效。臨床治愈：患者在治療結束后隨訪時所有入選時的癥狀、體征均已消失或完全恢復正常，且影像學和實驗室檢查等非微生物學指標均已恢復正常。臨床無效：患者在治療結束后隨訪時所有入選時的癥狀、體征持續或不完全消失或惡化；或者出現了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。細菌學療效分為①清除；②假定清除；③未清除；④假定未清除。①和②合并為清除，③和④合并為未清除。綜合療效分為①痊愈：患者在治療結束后隨訪時臨床治愈，且細菌清除或假定清除；②無效：患者在治療結束后隨訪時臨床無效或者細菌未清除或假定未清除，或者兩者兼有。

由《改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南》[5]對急性腎損傷的定義評判腎損傷：①48h內血肌酐(Scr)增高≥26.5μmol/L；或②Scr增高至≥基礎值的1.5倍，且明確或經推斷其發生在之前7d之內；或 ③持續6h尿量＜0.5mL/(kg·h)。

1.5 決策分析法

1.5.1 決策矩陣

將萬古霉素血藥濃度分成幾個層次，統計每一層次有效與無效頻數，構成2×2決策矩陣(表1)，決策矩陣可以把血藥濃度與療效和ADR聯系起來，用來判斷TDM的價值。真陽性TP=a/(a+b)，假陽性FP=c/(c+d)，真陰性TN=d/(c+d)，假陰性FN=c/(c+d)。靈敏度用FP表示，指識別有效與發生腎毒性能力的強弱，特異性用TN表示，指鑒別有效與無效、有腎毒性與無腎毒性的能力。TP與FP的比值稱為似然比(LR)，即LR=TP/FP。在某一濃度層次內LR值越大，則TDM越有意義[6]。似然比是反映真實性的一種指標，屬于同時反映靈敏度和特異度的復合指標。本文計算的似然比是陽性似然比，說明篩檢試驗正確判斷陽性的可能性是錯誤判斷陽性可能性的倍數。比值越大，試驗結果陽性時為真陽性的概率越大。本研究中ICU患者由血藥濃度＜5、5～10、10～15、15～20、20～25和＞25mg/L分為6個層次。統計各層次中有效、無效、有或無腎毒性的例數。計算出真有效率(TEPR)、假有效率(FEPR)、真有腎毒性率(TSPR)、假有腎毒性率(FSPR)。

表1 2×2決策矩陣Tab.1 2×2 decision matrix

1.5.2 事前概率和事后概率

在未得到TDM結果前，通過經驗給藥達到有效治療或發生腎毒性的概率，即事前概率，記作P(D)。得到TDM結果后，由公式P(D/SDC)=P(D)/{P(D)+[1-P(D)]/LR}，計算患者的有效或腎毒性發生率即事后概率，記作P(D/SDC)，SDC表示血藥濃度的層次。本研究中，臨床療效方面以本研究統計的62.7%為事前概率；腎毒性方面以《萬古霉素臨床應用專家共識》[7]中腎損害發生率5%為事前概率。通過貝葉斯定理中的公式計算出各層次中統計例數的有效率和腎毒性事后概率。

2 結果

2.1 患者情況

本研究共納入患者126例，其中女48例，男78例，年齡分布在18～96歲，平均(61.5±20.6)歲，＞60歲的79例，占62.70%；ICU患者住院期間萬古霉素的血藥濃度監測次數共有272次。感染疾病分布情況：呼吸系統感染87例，消化系統感染14例，泌尿系統感染16例，神經系統感染10例，皮膚軟組織感染8例，腹腔感染19例，血流感染37例，縱膈感染1例，多發傷19例。合并2種感染的53例，存在多系統感染的15例。

2.2 療效和腎毒性發生情況

126例ICU患者的臨床結局分別為：痊愈79例，無效47例。即臨床治療有效率為62.70%，失敗率為37.30%。使用萬古霉素后出現腎損傷的患者有20例，所占比例為15.87%。

2.3 療效及腎毒性與濃度的關系

126例患者各血藥濃度范圍內療效分布及ADR分布見表2～3。有效病例中濃度在5～20mg/L范圍內占46.04%。發生腎毒性患者中濃度＞25mg/L占11.9%。無效病例中濃度＞25mg/L的占比最多，為14.29%。

2.4 療效及腎毒性的似然比、事后概率

126例患者各血藥濃度范圍內療效和腎毒性LR及P(D/SDC)見表4～5。濃度在5～20mg/L范圍內療效的LR為1.19～2.38，P(D/SDC)為66.67%～80%。濃度＞20mg/L范圍時療效的LR為0.52，P(D/SDC)為46.67%，出現明顯下降。濃度在5～25mg/L范圍內ADR的LR為0.5～0.82，P(D/SDC)為0.02%～0.04%。濃度＞25mg/L時內ADR的LR為4.68，P(D/SDC)為0.19%，出現明顯上升。

表2 不同萬古霉素血藥濃度下的療效分布Tab.2 The efficacy distribution at different serum vancomycin level

表3 不同萬古霉素血藥濃度下的ADR分布Tab.3 The ADR distribution at different serum vancomycin level

表4 不同血藥濃度層次下療效的LR和P(D/SDC)Tab.4 LR and P(D/SDC)of efficacy at different serum level

表5 不同血藥濃度層次下ADR的LR和P(D/SDC)Tab.5 LR and P(D/SDC)of efficacy at different serum level

3 討論

本研究通過收集2016—2017年我院ICU使用萬古霉素且TDM監測的病例，利用決策分析法中的似然比、事后概率來分析討論萬古霉素血藥濃度、臨床療效、腎毒性之間的關系，期望為臨床特別是ICU更合理的解讀藥物濃度結果，探討萬古霉素的有效范圍，促進合理用藥提供參考。

血藥濃度與療效方面，由表2可見，臨床治療有效患者的萬古霉素血藥濃度大多集中在5～20mg/L，而無效患者的萬古霉素血藥濃度則分布在＞25mg/L；表4中萬古霉素血藥濃度＞20mg/L時LR＜1，表示TEPR＜FEPR，事后概率由66.67%降到46.67%，降幅較大，提示此范圍內血藥濃度與療效相關性較差；而當血藥濃度處于5～20mg/L時LR＞1，表示TEPR＞FEPR，事后概率范圍在66.67%～80%之間，說明此范圍內血藥濃度與臨床療效相關性良好。另外，萬古霉素血藥濃度分布在5～15mg/L時LR值相差不大，與分布在15～20mg/L時LR值有差異，但20～25mg/L時LR值＜1，且P(D/SDC)下降明顯，可看出TEPR差異較大，說明20mg/L可作為治療的上限。因＜5mg/L范圍內無病例，缺乏數據，故可以5mg/L作為治療的下限。本研究結果建議與療效相關的萬古霉素濃度范圍為5～20mg/L。這與張宏亮等[8]研究認為的中國成人萬古霉素濃度谷值宜采用5～15mg/L相似。目前臨床上萬古霉素的普遍使用，導致了MRSA菌對萬古霉素的敏感性降低。指南指出萬古霉素血藥濃度＞10mg/L時可減少或延緩耐藥[9]。故結合指南，建議ICU中萬古霉素治療范圍維持在10～20mg/L較為合適。這與相關文獻中所推薦的ICU患者使用萬古霉素治療的血藥濃度范圍一致[2]。

血藥濃度與腎毒性方面，從表4看出，血藥濃度＞25mg/L時LR值為4.68，較20～25mg/L時的0.82有較大差異，提示濃度＞25mg/L時發生腎毒性的風險大幅提升，且事后概率也最大，說明腎毒性發生率高，故25mg/L可作為萬古霉素腎毒性的上限。許金紅等[10]研究發現ICU患者萬古霉素血藥濃度在20mg/L以上時BUN、SCr和Ccr顯著增加，李剛等[11]研究發現濃度＞15mg/L是腎毒性的獨立危險因素。這提示預測腎毒性的血藥濃度臨界值還存在爭議，可能與人群、萬古霉素監測方法不同有關，還需進一步研究。

由于本研究屬回顧性分析，病例數有限，ICU患者病情復雜，血藥濃度會波動等因素可能在某種程度上會導致偏差。另外培養陰性的病例屬于經驗用藥，無法評判病原菌，可能會高估萬古霉素的有效率，對結果也會產生影響。仍需要進一步擴大樣本量，進行臨床試驗驗證。

4 小結

綜上，本研究結果表明ICU患者中使用萬古霉素治療革蘭陽性菌感染時建議萬古霉素谷濃度控制在10～20mg/L，谷濃度＞25mg/L時腎損害風險增加。但考慮到目前尚缺乏高級別的證據，因此有待進一步的研究。