氫化可的松的合成工藝改進

潘建洪，方從申，陳 凱，顧光志

（臺州仙琚藥業有限公司，浙江 臺州 317016）

0 前言

氫化可的松（Hydrocortisone，1），化學名稱為11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮，屬腎上腺皮質激素類藥物，具有重要的生理活性，如抗炎、抗病毒、抗過敏、抗休克等作用，臨床上廣泛應用于腎上腺皮質功能減退、類風濕性關節炎、痛風、慢性腎炎、系統性紅斑狼瘡、增生性皮膚疾患等疾病的治療[1-2]。由于氫化可的松的臨床應用范圍廣，市場需求大，其合成方法得到了醫藥工作者的高度重視，研究人員已報道了多種該藥物的合成方法，經總結概括，主要可分為以下兩種：方法（1）[4-7]：以16α，17α-環氧黃體酮（2）作為起始原料，經黑根霉菌氧化得到α-羥基化物（3），再經氧化及HBr 環氧開環得到中間體4，通過進一步的脫溴、碘代及取代反應得到化合物5后，再經保護、還原、脫保護、水解得到目標產物1（圖2）。該工藝步驟長，總收率及原子經濟性較低，三廢排放量大，產業化難度較大。

圖1

圖2

方法（2）[8-12]：以17-羥基-4，9-二烯孕甾-3，20-二酮（2）為起始原料，經過溴羥化、脫溴、碘代、取代基水解等五步反應可制備得到氫化可的松（圖3）。與方法（1）相比，方法（2）的路線更短，操作更簡潔，更易實現產業化。

圖3

本文在路線（2）的基礎上作進一步改進，主要改進點為以下兩方面：（1）用氫化三丁基錫代替傳統的脫溴試劑鉻；（2）溴代物不經分離純化，直接用于下一步脫溴反應。經工藝改進后，整條路線無需柱層析，總收率達到68%，同時減少了三廢的排放量。

1 實驗

1.1 主要儀器和原料

Bruker 400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內標）；Buchi 數字熔點儀（溫度未矯正）；Thermo Finnigan 質譜儀。

化合物10 為企業自產；其余原料及試劑均為試劑級，阿拉丁試劑有限公司。

1.2 化合物的合成

（1）11 的合成

向100 mL 三口燒瓶中加入原料9（1.93 g，5 mmol），二溴海因（0.86 g，3 mmol），并加入50 mL 丙酮、0.2 mL 高氯酸（70%）及2.5 mL 水攪拌溶解完全后，冷卻至0 ℃反應2 h。待反應結束后，向反應液中加入50 mL 二氯甲烷及25 mL水，萃取分層，有機層經無水硫酸鈉干燥后低溫真空濃縮至干。

將殘留物溶于50 mL DMF 中，于N2氛圍下緩慢滴加氫化三丁基錫（4.35 g，15 mmol），滴畢，升溫至90 ℃保溫反應，TLC 跟蹤反應完全后冷卻至室溫，將反應液倒入200 mL 飽和NaCl 溶液中水析，過濾后烘干，得到白色固體氫化可的松-21-醋酸酯1.5 g，收率74%（以原料9 計）。熔點：218.2 ℃～220.6 ℃（lit.[13]：219 ℃～220 ℃）.

（2）1 的合成

向100 mL 單口燒瓶中加入雙羥基化合物11（2.02 g，5 mmol）、NaOH（0.3 g，7.5 mmol）、20 mL 甲醇及5 mL 二氯甲烷，于室溫下攪拌，TLC 跟蹤反應完全后，滴加醋酸至pH=7。減壓濃縮蒸去大部分溶劑后，殘余物冷凍結晶，得到白色固體氫化可的松1.67 g，收率為92%。熔點：219.5℃～220.8 ℃（lit.[14]：217 ℃）；1H NMR δ：5.57（s，1H），5.18（s，1H），4.65（t，J=6.0 Hz，1H），4.51（dd，J1=6.0 Hz，J2=19.2 Hz，1H），4.32～4.22（m，2H），4.08（J1=6.0 Hz，J2=19.2 Hz，1H），2.62～2.53（m，1H），2.48～2.31（m，2H），2.24～2.05（m，3H），1.99～1.61（m，6H），1.54（d，11.6 Hz，1H），1.47～1.19（m，5H），1.07～0.92（m，1H），0.91～0.82（m，1H），0.75（s，3H）；13C NMR δ：212.1，198.5，172.8，122.0，88.9，66.9，66.3，56.0，52.0，46.8，34.5，34.0，33.4，33.3，31.9，31.7，23.8，20.9，17.4。

3 結果與討論

3.1 溴羥化反應影響因素研究

不同的溴代試劑在反應活性上存在一定的差異，考察了N-溴代丁二酰亞胺（NBS）、二溴海因（DBDMH）、三溴異氰尿酸（TBCA）等常用溴代試劑及其用量對反應的影響，結果見表1。由表1 中的數據可得：NBS，DBDMH 及TBCA 均適用于該溴羥化反應，而二溴海因表現出比其他兩組更好的反應活性。隨后對反應溫度作了進一步優化，結果表明，適當降低反應溫度有利于溴羥化產物的生成，當溫度為0 ℃時，收率可提升至63%；但進一步降低溫度時，由于反應速率變慢而導致收率降低。增加DBDMH 的用量至0.6 eq 時，反應收率可提高至69%；繼續增大用量則對產物收率的提高并無促進作用。加入催化量的高氯酸（70%）對反應有明顯的促進作用，收率可提升至76%。

表1 溴代試劑及其用量、反應溫度等條件篩選aTable 1 Screening of brominated reagents and its loading，and reaction temperature

表2 反應溶劑及時間對化合物10 收率的影響aTable 2 Effect of solvents and reaction time on the yield of compound 10

在得到較優的溴代試劑及用量，并確定較佳反應時間后，對于溴羥化反應的溶劑及反應時間做了進一步考察，結果見表2。首先，將有機溶劑與水的比例設為10∶1，考察了除丙酮外其余常用有機溶劑對該反應的影響。當選用THF、CH3CN等與水互溶的溶劑時，反應可以順利地進行，但收率要低于丙酮組反應；EtOAc 由于與水不互溶，導致反應在非均相中進行，使得產物收率大幅度降低。隨后，進一步考察了丙酮與水的比例，將acetone/H2O 的比例調整至20∶1 時，產物收率可達86%；進一步降低含水量則對反應具有一定的抑制作用。最后，通過對反應時間進一步考察發現，2 h 即可使反應基本完全。

3.2 脫溴反應影響因素研究

化合物10 經過脫溴反應可以得到雙羥基產物11。通過加入CrCl3與鋅粉原位生成CrCl2是常用的脫溴方法。本項研究采用氫化三丁基錫（TBH）代替傳統的CrCl3/Zn 脫溴體系，并考察了試劑用量、反應溫度及反應時間對產物11 收率的影響，結果見表3。在控制脫溴試劑用量及反應時間相同的條件下，隨著反應溫度的升高，產物收率也隨之提高，當溫度升至90 ℃時，產物1 的收率可達71%。隨后，對脫溴試劑TBH 的用量作了進一步篩選，實驗結果表明，3 個當量的TBH即可使原料基本轉化完全，收率可達83%。反應時間的優化實驗表明，縮短反應時間至1 h 時，由于部分原料未轉化完全，導致收率降低至65%；延長反應時間并未能促進收率的提高。

為了進一步簡化實驗步驟，增加反應總收率。嘗試對溴代物經簡單后處理后，不經分離，直接用于下一步的脫溴反應。反應結果表明，以9 為起始原料，在不分離溴代物中間體的情況下，經溴羥化、脫溴兩步反應，以74%的收率得到目標化合物11。

表3 脫溴反應影響因素研究aTable 3 Investigation on the influencing factors on derbromination reaction

4 結論

綜上所述，以17α-羥基孕甾-4，9（11）-二烯-3，20-二酮-21-醋酸（9）作為原料，經過溴羥化、脫溴及水解等三步反應得到產物氫化可的松（1），總收率達到68%。其中，采用氫化三丁基錫代替傳統的鉻試劑進行脫溴反應，減少了三廢排放量；溴羥化中間體不分離而直接進行脫溴反應，簡化了后處理步驟，提高了反應總收率。該工藝操作簡單，所用試劑較環保，適合工業化生產。