6-（6-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮的合成

付 敏，劉曉斌，謝東明，歐陽婷，談 凡

（1.江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341000；2.江西科維協(xié)同創(chuàng)新藥物有限公司，江西 贛州 341000；3.江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司，江西 贛州 341000）

酞嗪衍生物是一類具有重要應用價值的化合物，許多含有酞嗪類結(jié)構(gòu)的化合物在抗菌、抗腫瘤、抗炎等方面表現(xiàn)出非常好的藥理活性[1-4]，是各類新藥物分子的重要來源。

參考有關(guān)文獻[5-8]以6-溴-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮和5-溴-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶為起始原料，經(jīng)硼酸酯化和Suzuki 偶聯(lián)反應合成了新化合物（3），總收率為67.07%。合成路線如圖1。

圖1 3的合成路線Fig.1 Synthetic route of 3

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

ZF-113 型三用紫外分析儀（上海和勤分析儀器有限公司）；WRR 型熔點儀（溫度計未經(jīng)校正，上海精密科學儀器有限公司）；Nicolet iS 5 型紅外分光光度計（KBr 壓片，美國Nicolet 公司）；Avance400 核磁共振儀（DMSO+CF3COOD 為溶劑，TMS 為內(nèi)標，瑞士Bruker 公司）；Waters Alliance e2695-2489 高效液相色譜儀（美國沃特世公司）；Xevo G2-XS Qtof 高分辨質(zhì)譜（美國沃特世公司）。

6-溴-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮為自制；5-溴-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶（山東軒德醫(yī)藥科技有限公司）；其他試劑均為市售分析純或化學純。

1.2 合成方法

1.2.1 2-（2-（甲磺酰基）乙基）-6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基）酞嗪-1（2H）-酮（2）的合成

向100 mL 三口瓶中加入2.00 g（6.04 mmol）6-溴-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮、20 mL 1，4-二氧六環(huán)、1.53 g（6.04 mmol）聯(lián)硼酸頻那醇酯和1.78 g 氫氧化鉀，磁力攪拌（鞏義予華DF-101S），在氮氣保護下加入0.04 g（dppf）PdCl2。加畢，升溫至80 ℃反應5.0 h，反應結(jié)束降至室溫，加入30 mL 水，用30 mL×3 乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，濃縮物用10 mL 乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得到類白色固體2.02 g，即為2，收率為88.4%。1H NMR（DMSO，400 MHz），δ：1.34（s，12H）；3.07（s，3H）；3.64（t，2H，J=7.0 Hz）；4.56（t，2H，J=7.2 Hz）；8.07（dd，1H，J=8.0 Hz，J=1.2 Hz）；8.24（d，1H，J=8.0 Hz）；8.28（s，1H）；8.55（s，1H）。13C NMR（DMSO，100MHz），δ：25.17，41.06，44.58，51.99，84.94，125.53，129.16，134.13，134.57，137.36，139.18，158.84。MS（m/z）：[M+H]+297.08，[M+Na]+319.07。

1.2.2 6-（6-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮（3）的合成

向100 mL 三口瓶中加入2.00 g（5.29 mmoL）2-（2-（甲磺酰基）乙基）-6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基）酞嗪-1（2H）-酮（2）、1.27 g（5.29 mmoL）5-溴-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶、20 mL 四氫呋喃、1.68 g 碳酸鈉和10 mL 飲用水，磁力攪拌（鞏義予華DF-101S），在氮氣保護下加入0.12 g（dppf）PdCl2，升溫至60 ℃反應1 h，反應結(jié)束降至室溫，過濾，濾餅用20 mL乙酸乙酯回流打漿，過濾，干燥得到類白色固體1.65 g，即為3，收率75.8%，m.p.＞250 ℃，HPLC純度為97.90%。IR（KBr），ν，cm-1：3009，1646，1460，1354，1294，11130，981，850，772，690。1H NMR（DMSO+CF3COOD，400 MHz），δ：2.80（s，3H）；3.47（t，2H，J=6.8 Hz）；4.30（s，3H）；4.55（t，2H，J=8.0 Hz）；8.04（dd，1H，J=8.4 Hz，J=1.6 Hz）；8.11（d，1H，J=1.6 Hz）；8.26（s，1H）；8.35（d，1H，J=8.4 Hz）；8.61（d，1H，J=8.8 Hz）；8.86（dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.0 Hz）；9.06（d，1H，J=2.0 Hz）。13C NMR（DMSO+CF3COOD，100 MHz），δ：40.63，42.85，47.97，54.79，128.80，129.24，130.94，131.07，133.7 1，133.93，141.59，142.04，142.59，142.73，144.45，1 48.87，160.76，162.92。MS（m/z）：[M+H]+415.20。

圖2 3的IR 譜圖Fig.2 IR spectra of 3

圖3 3 的1H NMR 譜圖Fig.3 1H NMR spectra of 3

圖4 3 的13 C NMR 譜圖Fig.4 13C NMR spectra of 3

圖5 3 的MS 譜圖Fig.5 MS spectra of 3

2 結(jié)果與討論

通過Suzuki 偶聯(lián)反應可以方便快捷地合成新的酞嗪類衍生化合物，有效拓展新藥候選化合物的分子數(shù)量。

得到的新化合物溶解性較差，在核磁測試時通過加入氘代三氟乙酸的方法可增大產(chǎn)物的溶解度，有利于核磁檢測，最終得到了較好的核磁圖譜。