肝臟硬度值檢測診斷慢性乙型肝炎患者肝組織纖維化的效能分析*

高 偉，侯 勇

當前，臨床上診斷肝纖維化的金標準是肝穿刺活檢，但該檢查屬于有創檢查，因而難以推廣和重復應用。采用無創傷性診斷和監測肝纖維化一直受到臨床的重視，超聲檢查和血清檢測診斷肝纖維化的敏感度和特異度不高[1-5]，而由于瞬時彈性成像儀（Fibroscan，FS 和 FibroTouch，FT） 檢測的特異度和靈敏度較好而已在臨床上被廣泛應用[6]。為了進一步探討采用FT檢測診斷CHB患者肝纖維化程度的有效性，我們分析了112例CHB患者采用FT測得的肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）及其與肝活檢檢查的結果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年1月～2018年7月我院收治的CHB患者112例，男性72例，女性40例；年齡30～68歲，平均年齡為（37.18±11.02）歲。均符合我國發布的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[7]，納入患者在兩個月內未應用過降酶藥物。排除嚴重器官疾病、精神疾病和酒精性肝病、脂肪性肝病、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病和其他病毒性肝炎患者。另選健康志愿者30名，男性18例，女性12例；平均年齡為（36.21±12.13）歲。所有患者給出知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核同意。

1.2 肝活檢 所有患者入院后行凝血酶原時間和血常規檢查，在超聲引導下行經皮肝穿刺活組織檢查術，取得肝組織長度超過1厘米，且包含6個及以上比較完整的匯管區。將肝組織置入4%甲醛溶液進行固定，行石蠟包埋、切片和蘇木素-伊紅染色，常規行病理學診斷。采用Ishak評分系統[8]評估肝組織纖維化分期：即0，無纖維化；1，部分門管區存在纖維組織增生，有或無短的纖維隔膜；2，多數門管區存在纖維組織增生，有或無短的纖維隔膜；3，多數門管區存在纖維組織增生，且偶見纖維橋接；4，匯管區存在纖維組織增生，且有顯著的纖維橋接；5，存在顯著的纖維橋接，且偶見小結節形成；6，可能或肯定存在肝硬化。S0期（無肝纖維化，Ishak評分為1分）、S1期（輕度肝纖維化，Ishak評分為1～2分）、S2～S3期（中度肝纖維化，Ishak評分為3～4分）、S4期（重度肝纖維化和肝硬化，Ishak評分為5～6分）。當Ishak評分≥S2期被認定為顯著肝纖維化。

1.3 肝臟硬度檢測 所有研究對象在肝穿刺前行FT檢測。患者取仰臥位，身體微向左傾斜，將雙手放于頭后。在行FT檢測前，先使用二維超聲探頭行肝臟掃描，注意避開大血管，選擇肝組織厚度適當且均勻的部位測定LSM值，再在右側腋中線到腋前線間的第7、第8、第9肋骨之間測定LSM值。檢測成功次數超過10次，檢測成功率大于60%。將檢測成功的檢測值的中位數作為最終檢測結果。對無法獲得LSM值或檢測值四分位間距超過檢測結果（中位數）30%時，視為檢測失敗。

1.4 統計學方法 將所有研究數據輸入SPSS 22.0統計學軟件并進行分析。對服從正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，對非正態分布的計量資料以 M（QL，QU）]的形式表示，采用Mann-Whitney U檢驗。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）下面積（AUC）分析 FT檢測獲得的LSM值診斷肝組織纖維化分期的效能。P＜0.05時，表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同肝纖維化分期的CHB患者LSM值情況 經肝組織病理學檢查，本組112例CHB患者Ishak評分診斷的肝組織纖維化分期如下：無肝纖維化（S0期）患者16例（14.3%），輕度肝纖維化（S1期）患者40例（35.7%），中度肝纖維化（S2～S3期）患者40例（35.7%），重度肝纖維化和肝硬化（S4期）患者16例（14.3%）；肝組織纖維化 S0期、S1期、S2～S3期和 S4 期 LSM值分別為（5.4±0.8） kPa、（7.1±2.1）kPa、（9.9±2.5） kPa 和（15.8±3.4） kPa，而正常志愿者 LSM值為（5.3±0.9）kPa。

2.2 采用LSM值診斷肝組織纖維化分期的效能分析情況 采用ROC曲線分析LSM值診斷肝組織纖維化分期的價值發現，LSM值檢測具有一定的診斷價值，尤其是在排除肝纖維化和確定肝硬化方面，其曲線下面積、敏感度和特異度均較大（表1、圖1～圖 4）。

表1 LSM值診斷肝纖維化分期的效能分析

圖1 LSM值診斷無肝纖維化的ROC曲線

圖2 LSM值診斷S1肝纖維化的ROC曲線

圖3 LSM值診斷S2～S3肝纖維化的ROC曲線

圖4 LSM值診斷肝硬化的ROC曲線

3 討論

肝組織纖維化是由多種原因導致肝損傷直至發展到肝硬化的病理學過程，而HBV感染是我國肝硬化發生的重要病因[9]。臨床研究發現，CHB患者在肝纖維化階段病情具有可逆性，對CHB患者進行有效的抗病毒治療能夠降低患者肝硬化和肝癌的發生風險，延緩病情進展及延長患者生存期[10，11]。因而，臨床準確地判斷CHB患者肝組織纖維化程度對患者病情進展的估計以及臨床治療方案的制定均具有十分重要的意義。

當前，肝穿刺活檢仍是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標準”。該檢查能夠明確判斷肝臟纖維化程度及炎癥活動程度，進而為臨床抗病毒藥物的選擇提供依據。隨著超聲技術在肝穿刺活檢過程中的應用，肝穿刺活檢的準確性及安全性均大大提高。但肝穿刺活檢具有出血、有創性、不可重復性、有可能發生并發癥以及存在一些禁忌證等缺陷，在實際操作過程中存在著較大的局限性，因而難以在臨床檢查中廣泛和重復性應用[12]。臨床上，學者們一直在尋找診斷肝纖維化和肝硬化的無創方法，如影像檢查，包括核磁共振、超聲、CT檢查和多種基于血清學指標建立的肝纖維化診斷模型，但這些檢測和檢查都還難以對肝纖維化和肝硬化的進展進行直接地反映，且存在設備要求高、計算繁瑣、敏感性和特異性還不高等缺點，因而無法取代肝穿刺活檢[13，14]。在2003年有法國生產的Fibroscan被投入臨床研究和應用以來，使用FS檢測肝臟硬度值對肝纖維化分期的診斷有了新手段，并以其耐受性好、易于操作、快速出結果、可重復性、安全性高以及無創性等特點在臨床診斷肝纖維化方面被廣泛應用[15，16]。2013年，我國國產肝纖維化診斷儀FibroTouch也被應用于臨床，該設備主要是將瞬時彈性成像與二維影像技術相結合，使其能夠通過影像引導定位，在定位中能夠避開膽道、結節以及大血管而選擇較好的肝組織部位進行檢測。同時，使用寬頻探頭有效地解決了因皮下脂肪而使信號減弱的情況，提高了檢測的速度和準確性，也適用于肥胖人群、兒童以及普通人群，因而更能滿足臨床的需求[17]。本文主要研究了在CHB患者使用FibroTouch測定LSM值對肝纖維化分期的診斷效能。

Ishak評分系統是以肝組織形態病變特征為依據，采用計分的方法進行肝纖維化評估，可以準確地反映肝組織病理學改變[18]，因而本研究CHB患者肝組織纖維化程度采用Ishak評分系統進行分析。在本研究中，FibroTouch檢測獲得的LSM值在不同肝組織纖維化分期患者存在顯著性差異，具有統計學意義，且纖維化分期高的患者LSM值均顯著高于纖維化分期低的患者，差異均有統計學意義，提示Fibro-Touch測定的LSM值具有診斷不同肝組織纖維化分期的臨床價值。LSM值隨著CHB患者肝組織纖維化分期加重而升高，與Ishak評分呈平行升高，提示CHB患者肝臟硬度值與患者Ishak評分系統評定的肝組織纖維化分期是一致的，即患者肝臟硬度值越高，其肝組織纖維化程度越高，與其它學者研究結果相一致[19，20]。臨床上，已有研究發現使用FibroTouch檢測LSM用于診斷肝組織纖維化具有較高的特異度和靈敏度。本研究采用ROC曲線分析LSM值診斷CHB患者肝組織纖維化分期的效能發現，LSM值檢測確有一定的診斷價值，尤其是在S0期和S4期，即在排除肝纖維化或確定肝硬化方面，臨床意義較大（其曲線下面積為0.943，敏感度為100.0%，特異度為89.6%，和100.0%、100.0%和100.0%）。

綜上所述，使用FibroTouch檢測LSM值診斷CHB患者肝組織纖維化分期具有一定的臨床意義，隨著肝纖維化分期的加重，其LSM值也在上升。由于FibroTouch屬于無創檢測，具有快速、操作簡便、可重復操作等優點，在肝纖維化和肝硬化的臨床診斷方面具有很大的實際意義。但本研究未納入肝硬化、肝癌、其他肝病和非肝病患者作對比，還難以在大規模人群中判斷其診斷肝纖維化的臨床意義。由于體質量、肝臟脂肪變程度、疾病狀態，如腹水、胸水、彌漫性肝病以及檢測者個人訓練、技巧和熟練程度等，都可能影響對肝硬度值的檢測，需要反復論證。其他影像學檢查，如超聲、CT和磁共振等檢查是否勝過或對肝纖維化檢測有幫助，均需要在以后的研究中予以闡明。