自擬中藥治療非酒精性脂肪性肝病患者血清炎癥反應指標水平的變化*

張胥磊，楊慶余，韓秋玉，繆鋆鋆，蔡仁誠，馬亦旻

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種常見的臨床病理綜合征，其疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化等，其病理組織學特點與酒精性肝損傷相似，但患者無明顯的飲酒史。NAFLD發(fā)病率在不同國家各有不同，平均約為10%～24%[1，2]。目前，臨床上缺乏治療脂肪性肝病的特效藥物，中藥可能為NAFLD的治療帶來新的選擇。中醫(yī)學并無“非酒精性脂肪性肝病”這一病名，根據其臨床表現可以歸屬于“瘢積”、“脅痛”、“痰證”、“瘀血”、“肥氣病”、“黃疸”、“臌脹”等范疇。目前普遍認為，本病是因過食肥甘厚味，或感受濕熱疫毒，或情志失調，或久病體虛引起肝失疏泄、脾失健運、腎精虧損，濕邪、痰濁、瘀血等病理因素相互結脅所致[3]。我們采用自擬中藥治療NAFLD患者，觀察了血清炎癥反應和應激標志物水平的變化，旨在為臨床提供一種新的治療方案。

1 對象與方法

1.1 病例來源 2015年1月～2017年1月我院收治的NAFLD患者100例，男性47例，女性53例；年齡為31～55歲，平均年齡為（38.2±2.6）。NAFLD的診斷參照2017年7月美國肝病研究協(xié)會（AASLD）發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病診斷與管理實踐指南》[4]。在100例患者中，伴有高血壓病35例，糖尿病19例。排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、合并有嚴重的內分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤和凝血機制障礙患者。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將100例患者分為觀察組50例和對照組50例。指導對照組患者生活方式調整，矚其運動和節(jié)食，降低體質量；觀察組在對照組生活干預的基礎上，給予自擬中藥：柴胡9 g，赤芍 12 g，川芎 9 g，陳皮 9 g，郁金 9 g，半夏 9 g，澤瀉 15 g，山楂 20 g，草決明 12 g，何首烏 15 g。對熱象明顯者，加茵陳15 g；對肝質地較實且伴脾腫大者，加牡蠣20 g，丹參15 g。治療8 w。

1.3 檢測與檢查 使用BK-500全自動生化檢測儀（山東博科生物產業(yè)有限公司）檢測血生化指標，包括空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和空腹胰島素（fasting insulin，FINS），計算胰島素抵抗指數（insulin resistance index，HOMA-IR）；采用ELISA法檢測血清總抗氧化能力（total antioxidant capacity,T-AOC）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（NO，試劑盒購于武漢博士德有限公司，使用美國博騰有限公司提供的HBS-1096A酶標儀）。常規(guī)行超聲檢查。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 22.0軟件錄入數據和分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，P＜0.05 被認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血生化指標變化的比較 在2月治療結束時，觀察組血清ALT、AST和GGT水平顯著低于對照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組血清炎癥反應指標水平變化比較 在治療結束時，觀察組血清T-AOC、SOD和NO水平顯著高于對照組（P＜0.05），而血清MDA水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組血生化指標（±s）比較

表1 兩組血生化指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 ALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L） TBIL（μmol/L）觀察組 治療前 50 129.4±15.4 142.1±21.4 196.3±25.6 19.6±3.2治療后 50 65.1±7.8① 69.4±8.5① 95.4±12.3① 19.8±2.7對照組 治療前 50 129.3±14.5 139.2±18.4 196.1±23.2 18.5±6.1治療后 50 94.1±12.3 99.3±8.6 141.9±15.7 19.2±4.5

表2 兩組血清抗氧化反應能力和炎癥反應指標水平（±s）比較

表2 兩組血清抗氧化反應能力和炎癥反應指標水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 T-AOC（U/ml） SOD（μg/ml） NO（mg/L） MDA（ng/ml）觀察組 治療前 50 17.4±2.1 42.1±5.8 26.1±4.1 15.1±1.2治療后 50 38.1±5.1① 89.1±12.1① 20.1±1.8① 8.4±1.1①對照組 治療前 50 18.1±1.4 46.1±5.1 27.1±1.9 15.8±1.6治療后 50 25.1±3.2 62.1±6.9 13.1±1.2 12.0±1.2

2.3 兩組糖、脂代謝指標變化的比較 應用自擬中藥輔助治療的NAFLD患者糖脂代謝指標顯著改善。觀察組血清FBG或HOMA-IR與對照組比，差異顯著（P＜0.05），血清TC和TG水平比對照組顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組血清糖脂代謝指標（±s）比較

表3 兩組血清糖脂代謝指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 FBG（mmol L） FINS（pmol l） HOMA-IR觀察組 治療前 50 6.8±1.1 23.1±3.6 6.4±0.7治療后 50 6.1±1.2① 20.1±3.1 5.8±0.9①對照組 治療前 50 6.9±1.2 23.1±4.1 6.5±0.8治療后 50 6.8±2.3 21.6±4.2 6.4±1.9 TC（mmol/L）2.7±0.2 2.2±0.1①2.7±0.1 2.7±0.3 TG（mmol/L）0.7±0.2 0.4±0.1①0.7±0.1 0.7±0.3

3 討論

非酒精性脂肪性肝病是一類病因與飲用酒精無關而導致的肝臟脂肪細胞變性性疾病[1，5-7]，多是由于代謝應激所導致的肝功能受損，同時伴有胰島素抵抗，遺傳易感性也在此類疾病的發(fā)病機制中起到了重要的作用[8]。非酒精性脂肪性肝病包括非酒精性單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，以及相關肝硬化甚至肝癌[9]。

在我國，隨著經濟生活的快速發(fā)展，人民物質生活水平在提高，導致非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率也迅速升高，而且呈現出低齡化的趨勢[10，11]。在一線城市，非酒精性脂肪性肝病人群比例大約為15%，而在西北偏遠地區(qū)物質相對發(fā)展不均衡地區(qū)，其發(fā)病率則稍微低一些[12]，提示非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病原因與日常飲食和生活方式密切相關。

在非酒精性脂肪性肝病早期，患者通常無不適癥狀，因此極易漏診[13，14]。在發(fā)病早期，肝臟內只發(fā)生單純性脂肪變，而后過多的脂質堆積在肝臟，導致脂質過氧化，從而引起肝臟內一系列炎癥反應，進一步加重細胞損傷。當細胞損傷時，細胞膜和細胞器膜通透性改變，導致肝酶滲透入血，引起血清肝酶指標異常[15]。

本研究檢測了血清ALT和AST水平，可以直接作為評價肝損傷的指標。本研究結果顯示，觀察組NAFLD患者在應用自擬中藥輔助治療后，T-AOC和SOD含量比治療前顯著增高，而MDA含量顯著降低，提示自擬中藥能顯著降低NAFLD患者超氧化物和丙二醛水平，顯著提高肝臟的抗氧化能力。另外，觀察組患者在輔助治療后血清ALT、AST和GGT水平均較治療前顯著降低，并且與對照組NAFLD患者相比，這些指標也顯著降低，提示自擬中藥能夠顯著降低NAFLD患者血清肝酶活性，保護細胞膜及細胞器膜的完整性，可能具有保護患者肝功能的作用。應用自擬中藥輔助治療的NAFLD患者與對照組比，其體內糖代謝和脂代謝指標均有顯著改善。輔助治療后，FBG和HOMA-IR與對照組比差異顯著，提示自擬中藥可以明顯改善NAFLD患者高胰島素血癥狀態(tài)。輔助治療后，患者血清TC和TG水平對照組比也顯著下降。非酒精性脂肪性肝病患者患病時間越長，對于肝細胞的危害也就越大，且由于非酒精性脂肪性肝病早期癥狀不明顯，因此患者的知曉率也低，往往在發(fā)現時已經對肝細胞造成嚴重的損害，嚴重影響患者日后的康復[16]。

目前，對于非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制，占主流的是二次打擊學說[17]，即由于患者體內脂肪過度堆積影響能量代謝和血糖平衡，導致患者體內出現胰島素抵抗，進而進一步加重了肝臟內的脂肪堆積，胰島素抵抗促進脂肪分解，胰島素代償超負荷地增加，導致患者同時發(fā)生了高胰島素血癥，進一步加重了三酰甘油在肝細胞內的沉積，形成不斷的惡性循環(huán)[18]。胰島素抵抗和脂質過氧化能使脂肪在肝臟浸潤，直接損傷了肝細胞，引起的氧化應激和炎癥反應對肝臟細胞造成了二次打擊。

在治療非酒精性脂肪性肝病時，往往在抑制肝臟炎癥反應和改善患者胰島素水平等方面采取措施，效果往往不夠顯著。因此，本研究將自擬中藥應用于非酒精性脂肪性肝病患者，探討其對于肝細胞的保護作用。研究結果顯示，自擬中藥可以增加胰島素的敏感性[19]，從而減輕了患者體內高胰島素血癥水平，促進了糖原降解，降低了體內低密度脂蛋白和三酰甘油的沉積，進一步保護和恢復了肝臟的功能。自擬中藥可以清除由于脂質過氧化引發(fā)的氧化應激而產生的過多的氧自由基，從而抑制細胞膜和細胞器膜的過度氧化，保持前氧化物與抗氧化物的平衡，從而減輕肝臟的氧化應激水平[20，21]。自擬中藥可以抑制肝酶活性，改善了由于細胞膜通透性的改變導致的血清肝酶水平的升高[22]。保持細胞膜的完整進能保護肝臟細胞受損。自擬中藥可以調節(jié)肝臟內的脂質代謝和糖代謝，從而減輕肝臟三酰甘油的沉積，維持和恢復肝臟內糖脂代謝的平衡。改善非酒精性脂肪性肝病患者體內由于糖脂平衡被破壞而導致的經小腸吸收脂質過多或游離脂肪酸形成過多現象[23]。另外，還有研究提示，自擬中藥可以抑制患者體內炎癥因子的分泌與激活，從而防治肝臟的纖維化形成[24]。有文獻顯示，在輔助治療藥物的設計上，應當注意個體化，辨證施治，制定合理的治療配方，如劑量、輔料和有效成分的調整等[25]。本研究結果觀察時間較短，病例選擇和診斷都比較粗淺，觀察手段也顯不足，長期應用中藥治療，患者的依從性問題也是需要認真研究的。我們將在以后的臨床觀察中，盡可能做到診斷的標準化，人口選擇的客觀性和療效評估的科學性，使研究結果更可信。