伏立康唑治療肝衰竭并發肺部真菌感染患者療效初步研究

宋海燕，陳 曦，張駿飛，方雪晴，董 靜，陳照林，潘勁勁，劉 波，陳從新

近年來，肺部真菌感染（pulmonary fungal infection，PFI）的發病率呈上升趨勢，念珠菌為常見的感染菌株，其次為曲霉菌，侵襲性曲霉菌病也更多地發生在重癥或免疫力低下的患者。真菌感染引起的全身炎癥反應是導致病情惡化的根本原因。本研究分析總結了我科收治的肝衰竭并發PFI患者的病歷資料，探討了應用抗真菌藥物治療的療效和肝損害發生情況，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年 2月～2018年8月我科住院的肝衰竭并發肺部真菌感染患者26例，男20例，女6例；年齡33歲～72歲，平均年齡為（52.9±9.8）歲。按照2013年 3月中華醫學會修訂的肝衰竭診治指南的標準診斷[1]，其中亞急性肝衰竭1例、慢加急性/亞急性肝衰竭9例和慢性肝衰竭16例；病因為乙型肝炎病毒感染24例和乙型肝炎病毒重疊戊型肝炎病毒感染2例。肺部真菌感染的診斷符合以下條件：CT檢查出現新的或進展性的肺部浸潤影，加上下列3個臨床癥候中的兩個或以上：①發熱超過38℃；②G和/或GM試驗大于正常值；③呼吸道分泌物涂片找到真菌菌絲或培養出真菌。

1.2 治療方法 對肝衰竭患者，采取內科綜合治療方案，包括常規護肝、預防感染、退黃、促肝細胞再生等治療，部分患者接受血漿置換治療；給予亞急性、慢加急性/亞急性肝衰竭患者氫化可的松琥珀酸鈉100 mg加入生理鹽水100 ml中 靜脈滴注，1次/d，黃疸消退后逐漸減量；給予乙型肝炎患者恩替卡韋（安徽貝克生物有限公司）抗病毒治療；給予部分患者伏立康唑（晉城海斯制藥有限公司）12 mg·kg-1分2次加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，自第 2 d起，給予4 mg.·kg-1分2次靜脈滴注；給予部分患者伊曲康唑（四川仁安藥業有限公司）0.4口服，自第2 d起，給予0.2口服，1次/d。隨訪至治療12 w。

1.3 觀察指標 采用ELISA法檢測血清白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平（試劑購自上海森雄科技實業有限公司）；使用流式細胞儀檢測外周血淋巴細胞亞群；常規檢測肝腎功能指標。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件行統計學處理。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分率表示，采用x2檢驗。采用Kaplan-Meier法計算累計生存率。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 在14例接受伏立康唑治療患者中，男性11例（78.6%），平均年齡為（52.9±9.8）歲，接受腹腔穿刺放腹水治療者8例（57.1%），行人工肝治療者4例（28.6%），同時接受以上兩種治療者2例（14.2%）；在12例接受伊曲康唑治療患者中，男性 10例（83.3%），平均年齡為（52.8±10.1）歲，接受腹腔穿刺放腹水治療者8例（66.6%），行人工肝治療者2例（16.6%）。所有患者均有不同程度的發熱，肺部CT檢查提示肺部有滲出性病變，GM試驗大于正常值上限，其中16例（61.5%）有咳嗽咳痰，6例（23.0%）痰培養提示曲霉菌陽性，藥敏試驗結果提示無耐藥，另有4例（15.3%）訴輕度胸悶不適。發生真菌感染的時間為入院后第11～64 d，平均為（27.2±15.9）d，其中慢加急性/亞急性肝衰竭患者發生真菌感染的時間顯著早于慢性肝衰竭患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組間性別、年齡、病因、腹腔穿刺、行人工肝治療例次和真菌感染時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組淋巴細胞亞群、細胞因子和肝腎功能指標比較 伏立康唑治療患者血清細胞因子水平顯著低于伊曲康唑治療患者（P＜0.05，表1）；伏立康唑治療患者黃疸消退更快，但腎功能一度有損傷表現（表2）。

表1 兩組外周血淋巴細胞亞群（%）和血清細胞因子（pg/ml，±s）比較

表1 兩組外周血淋巴細胞亞群（%）和血清細胞因子（pg/ml，±s）比較

與伊曲康唑治療組比，①P＜0.05

例數 CD4+細胞 CD8+細胞 CD3+細胞 IL-6 TNF-α伏立康唑 治療前 14 31.2±7.1 21.1±5.2 58.2±7.8 21.6±6.1 22.7±7.2治療 4 w 8 33.4±7.6 20.3±4.7 59.3±6.3 11.5±6.7① 11.6±5.3①8 w 7 34.5±7.8 20.1±5.4 60.2±7.3 11.6±6.8 11.8±5.6①12 w 6 36.3±8.5 19.3±4.9 61.5±8.0 12.0±6.1① 10.6±6.4①伊曲康唑 治療前 12 32.2±6.3 22.3±4.9 57.2±8.6 22.4±6.5 21.5±6.2治療 4 w 6 33.2±8.2 21.7±4.4 58.4±8.1 18.5±6.8 17.4±5.7 8 w 4 33.9±8.1 21.3±4.7 59.8±7.6 12.0±6.0 16.9±6.3 12 w 3 34.6±7.9 20.5±5.6 60.4±7.9 15.7±6.9 14.7±6.8

2.3 抗真菌治療療效情況 兩組患者接受抗真菌治療后，體溫均逐漸下降至正常，呼吸道癥狀減輕，外周血白細胞數下降（資料未列出）。在14例伏立康唑治療患者中，10例（71.4%）肺部影像學檢查表現明顯好轉（圖1）；在12例伊曲康唑治療患者中，5例（41.6%）影像學檢查顯示肺部病變明顯吸收好轉。

2.4 臨床轉歸情況 在治療12 w時，6例（42.9%）伏立康唑治療患者生存，顯著高于伊曲康唑治療組的3例（25.0%，P＜0.05，圖2）。伏立康唑治療組死于上消化道出血2例（14.2%）、自發性細菌性腹膜炎4例（28.5%）和肺部感染2例（14.2%）；伊曲康唑治療組死于上消化道出血2例（16.6%），自發性細菌性腹膜炎 2例（16.6%），肺部感染者 5例（41.6%）。

表2 兩組肝腎功能指標（±s）比較

表2 兩組肝腎功能指標（±s）比較

與伊曲康唑治療組比，①P＜0.05

例數TBIL（μmol/L）INRAlb（g/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）伏立康唑 治療前 14 258.6±181.3 1.9±0.7 30.6±3.7 10.7±6.7 115.1±71.8治療 4 w 8 96.2±54.3① 1.8±0.9 34.0±3.6 11.5±7.3 130.8±78.9 8 w 7 72.4±32.7① 1.7±0.9 35.0±2.8 10.1±6.8 128.4±75.2①12 w 6 68.4±30.1 1.5±0.9 35.0±3.7 10.4±7.5 115.0±70.1伊曲康唑 治療前 12 246.9±168.9 1.9±0.8 30.0±4.5 10.8±7.2 101.3±78.4治療 4 w 6 178.3±89.4 1.9±0.9 33.5±3.9 12.4±7.8 129.7±85.6 8 w 4 120.4±71.4 1.8±0.9 35.4±4.0 11.0±5.4 114.5±76.2 12 w 3 67.8±25.6 1.5±0.9 35.8±3.5 10.7±6.8 114.7±60.7

圖1 肝衰竭患者肺部CT表現

圖2 兩組累計生存率比較

2.5 不良反應情況 伏立康唑組中2例（14.2%）出現皮膚干燥、瘙癢，1例（7.1%）出現頭暈加重，1例（7.1%）兩側腹壁皮膚麻木，4例（28.4%）口唇干燥、皸裂，2例（14.2%）表現為畏光和視物模糊；2例（16.7%）伊曲康唑治療患者出現疲勞、腹痛，3例（25%）出現便秘。未出現明顯的腎功能損害或加重病例。

3 討論

在各型肝衰竭患者接受治療過程中，由于長期使用廣譜抗生素和皮質激素、進行腹腔置管、人工肝或血液凈化治療等侵入性操作，容易發生侵襲性真菌病[2-8]。本研究中，所有患者長期使用廣譜抗生素，24例患者接受過腹腔穿刺或人工肝等有創治療，10例患者使用糖皮質激素治療。分析發現，亞急性、慢加急性/亞急性肝功能患者發生真菌感染的時間明顯早于慢性肝功能衰竭，提示病情發生的快慢程度也影響真菌感染的發生早晚。

研究表明[9、10]，肝衰竭患者真菌感染發生率約為2%～15%，主要感染部位是肺部，而合并真菌感染的肝衰竭患者預后差，尤其是發生曲霉菌感染，其病死率高達75%[11]。本組26例患者均為曲霉菌感染，在接受抗真菌治療后，伏立康唑治療組病死率為57.2%，顯著低于伊曲康唑治療組的75.0%。

研究顯示，乙型肝炎相關的慢加急性/亞急性肝功能衰竭患者血清IL-6水平隨著肝功能損害的加重而升高，而血清IL-4和IL-10水平與肝功能損害程度成反比。有研究發現[15]，肺部真菌感染者血清IL-6水平升高，外周血CD8+T細胞百分比增高，表明其促炎機制增強，對肝衰竭的轉歸影響較大。本研究中的所有患者均在肝衰竭發生一段時間后并發真菌感染，在抗真菌治療前血清IL-6、TNF-α和CD8+T細胞明顯升高，可以認為真菌感染為該類患者的病情進展和反復的主要原因，使用伏立康唑等治療后血清IL-6、TNF-α和CD8+T細胞水平明顯下降，而CD3+T細胞水平逐漸升高，過激的免疫損害得到有效的控制，同時肝功能也隨之逐漸好轉。經伏立康唑治療后71%患者肺部病變吸收，相對于伊曲康唑，伏立康唑能更早、更快地控制感染，并降低了全身炎癥反應程度，爭取了更多的救治時間，提高了危重癥患者的生存率。

伏立康唑作為一種新型廣譜三唑類抗真菌藥，對念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉菌屬、鐮刀霉菌屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌均有效，與伊曲康唑相比，伏立康唑在肺內的濃度更高，是治療危重患者肺部曲霉菌感染的一線用藥[13、14]。抗真菌藥物均具有肝毒性和腎毒性，也可導致神經功能障礙、視覺障礙、光敏反應和心血管系統并發癥[16～18]。研究表明[19]，患肺部真菌感染的高齡患者更易出現肝毒性，大約為29%，顯著高于普通成人的20%，與老年患者肝臟代謝酶功能降低有關[20]。本組患者平均年齡為（52.9±9.8）歲，在用藥過程中發生皮膚、神經系統、眼和口腔并發癥較多，但均未發生肝腎功能的嚴重損害。伏立康唑和伊曲康唑治療并沒有導致嚴重的藥物不良反應或藥物性肝損害，但因本組病例數較少，觀察時間較短，診斷依據也不是非常充分，需嚴格病因學研究，有條件時檢測伏立康唑血藥濃度，制定科學合理的治療劑量和療程。