內鏡下序貫套扎和硬化劑治療肝硬化并發食管胃底靜脈曲張破裂出血患者療效及對血流動力學的影響對比研究*

丹珠永吉，劉芝蘭，祿艷艷，蔣漢梅

由于肝組織結構改變和門靜脈壓力升高，常導致肝硬化患者出現多種并發癥[1，2]，其中食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal gastric varices bleeding，EGVB）最為常見，且具有發病急、病情兇險等特點，短時間內可導致失血性休克，病死率極高[3-5]。內鏡下套扎序貫硬化劑（endoscopic sequential variceal 1igation plus sclerotherapy，EVLS）栓塞治療肝硬化并發EGVB患者可有效控制靜脈曲張破裂出血[6]。奧美拉唑能有效抑制胃酸分泌，調節胃內酸性環境，從而達到止血的目的[7，8]。本研究采用EVLS聯合奧美拉唑和生長抑素治療了肝硬化并發EGVB患者，觀察了臨床療效及對血清胃泌素（gastrin，GAS）、胰高血糖素（glucagon，GLC）和血流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年2月～2017年10月我院診治的乙型肝炎肝硬化并發EGVB患者80例，男性58例，女性22例；年齡23～65歲，平均年齡為（45.2±14.6）歲。均經超聲、CT和胃鏡檢查診斷。排除嚴重肝、腎功能損傷及對治療藥物過敏者。采用隨機數字表法將患者分為研究組40例和對照組40例，兩組年齡、性別、病情等一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0.05），具有可比性。所有患者簽署知情同意書，本研究獲得我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 所有患者在入院后，均給予禁食、擴容、止血、輸血，糾正血壓、控制血糖、維持水電解質和酸堿失衡和營養支持等一般治療。在對照組，給予放置三腔二囊管、奧美拉唑（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字：H20083922）40 mg加入0.9% 生理鹽水100 ml，靜脈滴注，2次/d，生長抑素類似物（奧曲肽，瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字：H20090948），首劑 0.1 mg靜脈滴注，繼以0.025～0.05 mg/h持續靜脈滴注；在研究組，常規給予上述內科藥物止血，待病情平穩后行內鏡下治療，即使用富士EG-99WR電子胃鏡行常規檢查，觀察食管胃底靜脈曲張程度、出血部位和出血量，隨后取出內鏡。使用6連發曲張靜脈皮圈套扎器（美國Wiliso-Cook公司），自距食管齒狀線以上1～2 cm處自上而下依次采用密集結扎法對曲張靜脈套扎，每條曲張靜脈套扎3～4環，相鄰套扎點間距約為2～3 cm，觀察無出血后，再進行下一點的套扎，保證各套扎點不在同一水平面上，避免多個被套扎的息肉樣曲張靜脈阻塞食管腔，引起吞咽困難。對曲張靜脈直徑過大（＞1 cm）或血管張力過高處不結扎。每例患者套扎6～11環。1 w后，復查，再進行硬化劑治療，即使用德國ENDO-FLEX硬化劑注射針，將聚桂醇（陜西天宇制藥有限公司）注射于靜脈內和靜脈旁黏膜內，每次注射4～6點，每點注射4～10 ml，總量不超過 40 ml。以后每 1～2 w行 1 次套扎和1次硬化劑治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。

1.3 療效評定標準[9]將療效分為：顯效：治療24 h內出血停止，生命體征平穩，內鏡下檢查無食管靜脈曲張，胃底曲張靜脈由團狀變為條索狀并縮小50%以上；有效：治療48 h內出血停止，呼吸、脈搏、血壓等生命體征輕微波動，食管靜脈曲張程度減輕，胃底曲張靜脈團縮小，但未縮小至50%；無效：治療48 h后出血未停止，病情無明顯改善或加重。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4 血清GAS和GLC檢測 采用ELISA法檢測，使用南京德鐵實驗設備有限公司生產的HBS-1096A酶標儀及上海研域生物科技有限公司和上海酶聯生物科技有限公司提供的試劑盒。

1.5 門靜脈指標檢測 使用KAI-X10四維彩色多普勒超聲診斷儀（武漢凱進醫療技術有限公司），探頭頻率為3.5～5.0 MHz，取樣容積為2～6 mm。采用腹部血流模式測定門靜脈壓（portal venous pressure，PVP）、門靜脈 內 徑 （portal vein diameter，PVD）、門靜脈血流速度（portal vein velocity，PVV）和門靜脈血流量（portal vein blood flow，PVF）等血流動力學指標。

1.6 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件行統計學分析，計數資料采用x2檢驗，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療2 w內，研究組死亡 3例（7.5%），對照組死亡 10例（25.0%）；研究組止血總有效率顯著高于對照組（x2=4.501，P=0.034，表1）。

表1 兩組療效（%）比較

2.2 兩組血流動力學指標比較 在治療后，研究組患者CVP、PVP、PVD和PVF等血流動力學指標均顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組血清GAS和GLC水平比較 治療后，研究組患者血清GAS和GLC水平均顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組治療后再出血率比較 隨訪12個月，研究組有2例（5.4%），而對照組有8例（26.7%，x2=4.114，P=0.043）發生再出血，其中1例（2.7%）因肝功能衰竭而死亡。

表2 兩組血流動力學指標（±s）比較

表2 兩組血流動力學指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 PVP（mmHg） PVD（mm） PVV（cms） PVF（ml min）對照組 治療前 40 29.6±2.3 14.2±0.7 21.4±4.8 872.4±193.6治療后 37 25.3±2.0 13.8±0.5 20.6±4.2 742.6±162.8對照組 治療前 40 29.4±2.3 14.4±0.6 21.4±4.8 871.9±193.4治療后 30 22.5±1.6① 11.7±0.4① 19.2±3.7 546.2±131.6①

表3 兩組血清GAS和GLC水平（±s）比較

表3 兩組血清GAS和GLC水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 GAS（ng/L） GLC（ngL）對照組 治療前 40 132.6±18.4 75.4±10.2治療后 37 95.8±14.7 59.6±8.9對照組 治療前 40 133.4±18.6 75.2±10.3治療后 30 72.5±10.4① 52.4±7.8①

3 討論

肝硬化為臨床常見的一種肝臟疾病，由一種或多種病因長期或反復作用，導致彌漫性肝損害，經肝纖維化過程進展至肝硬化，晚期常表現為食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、脾功能亢進癥、腹水和癌變等嚴重并發癥[10]。EGVB作為肝硬化常見的并發癥之一，具有極高的病死率，而降低患者病死率的關鍵措施是要及時、有效地降低門靜脈壓力，避免由于薄且缺乏彈性的食管和胃左靜脈的靜脈壁受到壓力及血流的影響而導致食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血[11]。過去，臨床多采用三腔二囊管壓迫、經頸內靜脈肝內門體分流術（TIPS）、藥物治療和外科手術治療肝硬化并發EGVB患者[12]。但由于三腔二囊管壓迫放氣后再出血率極高，且壓迫時間過長會導致局部組織壞死、穿孔等并發癥，故僅可作為救治出血的緊急措施。TIPS術治療肝硬化并發EGVB患者，雖然止血效果明顯，但術中因肝臟穿刺而存在術中出血等問題，而肝硬化患者普遍存在凝血功能差，更增加了手術風險。生長抑素及其類似物是治療EGVB的首選藥物，但其不能長期用于預防患者再出血，治療效果也待提高[13-15]。奧美拉唑屬于質子泵抑制劑，可在酸性條件下聚集，與胃黏膜壁細胞的質子泵產生特異性作用，從而有效抑制胃酸分泌，且對胃黏膜有一定的保護作用，能減輕患者再出血情況的發生[16]。但由于其抑制胃酸分泌的能力有限，故本研究在對照組給予安置三腔二囊管，給予靜脈應用奧美拉唑和奧曲肽等聯合治療肝硬化并發EGVB患者。

本研究結果提示，采取內鏡下EVLS治療肝硬化并發EGVB患者的臨床療效優于常規內科藥物治療，能夠有效地降低門靜脈壓等血流動力學指標，可能由于內鏡下EVLS避免了大劑量硬化劑注射造成食管狹窄及重復套扎造成的食管靜脈曲張復發等情況。多項研究[17，18]結果也顯示經內鏡下EVLS治療肝硬化并發EGVB患者安全、有效。EGVB患者常表現為血清GLC和GAS等血清胃腸激素顯著高于正常人[19]，本研究發現兩組患者血清GLC和GAS水平均較治療前顯著降低，但治療后，研究組患者血清GLC和GAS水平更顯著低于對照組，說明EVLS治療較僅應用藥物治療能夠更有效地調節血清GLC和GAS等血清胃腸激素水平，提高了治療效果。術后隨訪12個月，經內鏡下套扎聯合硬化劑注射治療的肝硬化并發EGVB患者再出血率為5.0%，與汪佩文等[20]研究顯示的在隨訪6個月時，食管胃底靜脈曲張患者再出血率為5.9%相似。經內科藥物治療的肝硬化并發EGVB患者再出血率為20.0%，顯著高于經EVLS治療者，說明EVLS能夠有效降低食管胃底靜脈曲張破裂再出血的風險，是治療肝硬化并發EGVB患者的有效方案。本研究兩組不良反應發生率均較低，均未出現嚴重的不良反應，可能由于三腔二囊管及奧曲肽的應用能夠減少PVF，降低PVP，奧咪拉唑可增加胃黏膜血流量，改善胃黏膜微循環。采取EVLS術較藥物治療肝硬化并發EGVB患者具有更顯著的優勢，能夠有效降低曲張靜脈復發率，且不會增加太多的不良反應，臨床上可進一步研究證實其療效。

本研究為單中心研究，樣本量較小、隨訪時間較短，需要擴大樣本量，進行長時間的隨訪和觀察。雖然本研究發現采取EVLS治療肝硬化并發EGVB患者有較好的療效，但臨床仍需將藥物與內鏡下操作聯合應用，在內科治療使出血患者病情穩定后，才能進行內鏡下治療，且治療的時機、病情條件、治療的頻次和適應證、療效考核指標和隨訪措施的實施與患者的管理等，均需要進一步科學地研究和總結。

綜上所述，采取EVLS治療肝硬化并發EGVB患者的療效優于內科藥物治療，其能夠有效降低患者再出血率，且無明顯的不良反應，需要臨床醫生熟悉操作規程和操作要點，給予合適的治療方法的選擇和實施，才能使患者最大獲益。